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분자진단검사의 효율적 이용 방안 <3-1>

본사는 진단검사의학의 새로운 트렌드로 주목받고 있는 분자진단의 최신동향과 효율적인 이용방안을 모색하기 위한 전문가 좌담회를 개최했다. 특히 이번 좌담회에서는 분자진단의 임상적 의의와 기술적 유효성을 살펴보는데 주안점을 두었다. 동시에 최근 분자생물학의 발전으로 연구실이나 기업 등에서 속속 개발되고 있는 새로운 진단기법이 신의료기술로 인정받아 제도권에 진입할 수 있는 방안과 이를 통한 의료산업화 방안도 함께 모색하는 기회로 삼았다. 한편 좌담회에 참석한 전문가들은 “분자진단검사는 한꺼번에 많은 목표유전자를 검출하여 기존 표현형적 검사법으로는 진단이 어렵거나 불가능했던 감염질환 또는 감별이 필요한 유전질환 등을 신속히 진단할 수 있는 장점이 크기 때문에 장차 자동화 기술이 더욱 축적 될 경우 현재의 혈액검사처럼 보편화 될 날도 머지 않았다”고 내다봤다. 다만, 검사의 질 관리를 위한 정도관리가 필요하며, 진단이 보편화를 맞을 추세인 만큼 건강보험 급여에 대해서도 적극적인 검토가 이루어져야 된다는 의견을 집약했다. 본지는 학술좌담회에서 토의된 내용을 3회에 걸쳐 지상 중계한다. <편집자 주>

<참석자>

△차영주 중앙의대 진단검사의학과 교수·좌장

△김미나 울산의대 진단검사의학과 교수

△기창석 성균관의대 진단검사의학과 교수

△심봉석 이화의대 비뇨기과 교수

△홍영준 원자력병원 진단검사의학과 과장

△지현숙 울산의대 진단검사의학과 교수

△김종만 건강보험심사평가원 상근심사위원

△오상권 건강보험심사평가원 상근심사위원

△이상무 보건의료연구원 신의료기술평가본부장

△이 웅 일간보사·의학신문 사장

◇차영주 교수(좌장) : 중앙의대 차영주 입니다. 먼저 의학신문사에서 ‘분자진단’을 주제로 좋은 학술적, 정책적 토론의 장을 마련해 주셔서 감사드립니다. 아시는 바와 같이 분자진단 검사는 아마 심평원이나 보건의료원구원에 신의료기술로 등재돼 있을 겁니다.

과거엔 현상이 나타나야 검진이 이뤄졌지만 분자진단으로 임상적 표현이 나타나기 전 단계에서의 진단이 가능케 됐으며 기존의 진단이 불가능하던 병원체들까지 가능해져 임상에 많이 사용되고 있습니다. 기술도 놀랍도록 발전하는데 임상에서 효율적으로 이용하려면 제도적 정책적 뒷받침이 있어야 하므로 어떻게 합리적으로 이뤄질 수 있는지 논의하는 자리가 마련됐습니다.

이번 좌담회는 분자진단의 효율적인 운영 방안에 대해 몇가지 소주제를 설정하여 발제를 들은 뒤 종합토론을 갖는 형식으로 진행해볼까 합니다. 그럼 먼저 분자진단검사의 최신 트렌드에 대해 울산의대의 김미나 교수님께서 발표해 주시겠습니다.

<분자진단검사의 최신 트렌드>

동시에 많은 목표 유전자 검출…감춰진 질병까지 진단

진단의 ‘골드 스탠더드’…혈액 검사처럼 보편화 예고

분자진단검사의 현재가 꽃이라면 활짝 만개하는 순간이라 할 수 있습니다. 진단검사의학에 종사하는 우리는 기대와 경이로 흥분되는 한편, 진단검사의학과 바이오산업의 미래를 결정짓는 순간에 제 역할을 다 해야 한다는 부담도 있습니다.

지난 5월 유럽임상미생물감염학회에 참가한 게 큰 도움이 됐습니다. 최신 트렌드의 감염 분자진단 강연을 듣고 전시회장에서 세계 감염분자진단 시약과 장비를 직접 보고 설명들을 기회였습니다. 분자진단검사의 트렌드를 꼽자면 다음의 특징들이 있는데, 앞으로 10년 후 임상분야 진단과 의료환경을 혁신적으로 변화시킬 것으로 생각합니다. 첫째, 분자진단은 이제 소위 골드 스탠더드(gold standard)라던 표현형적 진단법을 밀어내고 새로운 골드 스탠더드가 되고 있습니다. 표현형적 검사가 어렵거나 불가능했던 감염에서 이런 경향은 임상검사실로 빠르게 확산되고 있습니다. 그러나 아직 과도기적 상태라 신기술이 도입되면서 더 정확하고 신속한 분자진단검사가 가능해졌지만, 오히려 과거 방법으로 안전성 유효성을 평가해야 하는 어려움이 있습니다.

둘째, 분자진단검사가 간편해지고 있습니다. 최근 실시간 PCR 검사는 증폭과 검출을 동시에 실시하는 간편함 때문에 현장검사에 사용될 정도입니다. 예를 들어 미국이 탄저 바이오테러 위협에 노출됐을 때 공항에 공기 중 탄저를 1시간만에 검출하는 실시간 PCR을 비치했습니다. 국내는 신종플루 대유행 때 전국 많은 진단검사의학 검사실과 보건소에 실시간 PCR 장비가 보급됐습니다. 이제 장비를 이용해 다른 분자진단검사가 급속히 증가할 것으로 생각합니다.

셋째, 발전 속도가 빠르다는 겁니다. 1년에 한번 열리는 학회 전시회장을 들러도 경쟁이 치열해 몇개월 단위로 제품이 바뀌고 있습니다. 유전정보 홍수라 할 정도로 지식이 빠르게 축적되고 있어 임상진단을 지속적으로 업데이트시키고 있습니다. 유전자 검출에서 진단법 개발까지 시간은 점점 단축되고 있습니다. 신종감염이 유행하면 그 사이 진단법이 나옵니다. 신종플루나 사스바이러스, 조류독감 등에서 쉽게 예를 찾을 수 있습니다.

넷째, 자동화가 또 하나의 화두입니다. 자동화는 BT, IT, 기계공학 발전이 함께 융합된 산물입니다. 분자진단은 민감도 때문에 오염과 위양성에 취약한 것으로 악명 높지만, 눈으로 확인할 수 없는 검사과정 오류로 위음성에도 취약해 엄격하고 복잡한 질관리와 경험과 지식을 가진 전문가 판독이 필수적입니다.

검사과정도 인력 소모적이고, 고도 숙련 기술을 요한다는 점에서 임상검사실 적용에 큰 걸림돌이 돼 왔습니다. 자동화는 이 취약점을 극복할 수 있는 발전방향으로 검사단가도 낮추고, 채혈에서 진단까지 시간도 단축해, 미래 분자진단검사가 현재 혈액검사처럼 보편화되는 기본토양을 제공할 것입니다.

다섯째, 다중검출입니다. 다중 PCR, 다중 실시간 PCR, 유전자칩, reverse line probe assay 등 기술로 한꺼번에 많은 목표유전자를 검출할 수 있게 됐습니다. 이는 비슷한 증상을 일으키는 감염 또는 감별이 필요한 유전질환, 예후 결정 인자들, 표현형적으로 하나의 약제내성에 관련된 다수 유전자를 한 번에 검출할 수 있습니다.

임상의사나 환자 입장에서 종합선물 세트인 셈이죠. 이런 다중 유전자 검출이 활용되며 과거 무시됐던 질병이 새로 부각되고, 임상적으로 진료에 도움될 정도로 신속한 진단이 가능해지며, 새로운 임상적응증이 발생하고 있습니다. 일례로 다중 역전사 PCR로 인정비급여검사인 호흡기바이러스 검사가 우리 병원에 도입되며 소아 폐렴의 원인으로만 생각했던 바이러스 감염이 실제 성인 특히 입원환자에서 심각하고, 중요한 폐렴 원인이며, 사망률도 무시하기 어려울 정도임을 알게 됐습니다. 또 호흡기바이러스의 원내전파 역시 흔하다는 걸 알게 돼 감염관리 주대상으로 부상했습니다.

현재 우리병원에선 호흡기바이러스 검사 대상자의 60~70%가 성인이고, 감염관리 때문에 야간과 공휴일까지 검사해달라는 요청이 있는 상태입니다. 이같이 다중 PCR은 패널검사 구성에 아주 유용합니다. 이런 진단 패널이 도입되면 진료패턴을 바꿀 것으로 예상합니다.

임상적 유용한 진단패널들은 세계적 진단회사들에서 우후죽순 만들어지고 있습니다. 감염 분자진단 시장에 설사원인균, 뇌수막염, 성병, 항바이러스내성 진단, 항균제 내성균 검출 등이 패널로 만들어지고 있고 향후 기대되는 진단종목들입니다.

여섯째, 염기서열분석이 신속하고 저렴해지고 있습니다. 아직 시간이 걸리고 비싸 도입하기 어렵지만, ‘차세대 염기서열분석기법’ 도입으로 이미 표현형적 검사가 어려운 HIV, HCV, HBV 등 바이러스의 항바이러스제 내성검사에 도입되고 있습니다.

세균 전체 지놈을 염기서열분석하는데 몇시간이면 가능하고, 장비는 소형화되는데 한 번에 여러 개를 동시 분석하는 식으로 진화합니다. 장비도, 소모품 비용도 몇개월 단위로 가격이 떨어지고 있어 가까운 미래 임상검사실에 도입될 거로 생각합니다.

마지막으로 24시간, 응급검사 서비스가 가능해집니다. 항균제내성균 감시, 바이러스성 무균성뇌수막염 진단은 보고시간이 임상적 유용성을 결정짓습니다. 이들 검사종목은 이미 숙련자가 수기로 검사하는 과정이 없이 검체 채취 후 킷트에 분주만 하면 핵산추출과 PCR, 검출까지 1~2시간 만에 결과가 나오는 제품과 장비가 임상검사실에 도입되고 있습니다.

◇차영주 교수(좌장) : 네, 김미나 선생님께서 실질적 트렌드에 요점을 잡아 잘 정리해 주셨고 이런 내용들에서 토의되는 중요 포인트가 많이 나올 것 같습니다.

<다중핵산증폭검사의 임상적 의의>

만성전립선염, 분자 핵산증폭검사 진단이 최선

비뇨기과 다중핵산증폭검사

배양으로 검출 어렵거나 죽은 균도 검출

자각증상 없는 클라미디아 진단 효과적

저는 다른 쪽보다 비뇨기과에서 핵산증폭검사의 유용성과 사용 현황에 대해 말씀드리겠습니다. 주로 쓰이는 곳이 성병으로 알려진 성매개 감염에 많이 쓰입니다. STD(Sexually transmitted disease)와 STI(Sexually transmitted infection)는 구분해야겠지만, 이번에 저희가 CDC와 함께 STD 가이드라인을 발간하게 됐는데 CDC에선 성매개 감염(STI)에 전반적 질환을 잡는 쪽으로 이야기했습니다. 크게 성매개 감염엔 많은 균들이 나와 있습니다.

제가 알기론 그동안 핵산검사가 HIV 검출에 많이 써왔었는데 임상적 유용성이 떨어지는 걸로 돼 있었습니다. 실제 증상이 없거나 보균자 역할을 하는 경우엔 스크리닝 테스트로도 권장되지만 실질적으로 자기 돈 들여 하는 경우는 그렇게 많진 않은 것 같습니다.

주로 가장 많이 보는 게 남성 요도염인데 이런 균들은 통상적 배양에서 검출되기 힘든 균이기 때문에 핵산증폭검사를 써야 되고요. 핵산증폭검사의 유용성도 유용성이지만 임상현장에서는 어떤 검체를 어떻게 채취하느냐가 중요한 역할을 합니다. 요도분비물이 나오면 좋은데 안 나오는 경우가 있고요. 그렇지 않으면 간편히 채취할 수 있는 소변을 이용하기도 하지만 정확도가 떨어집니다. 여성 자궁경부염도 거의 비슷한 균들인데 소변은 소용없고 거의 질 분비물을 이용합니다.

핵산증폭검사에서 가장 임상적 문제가 되는 게 죽은 균도 검출된다는 겁니다. 실제 임상적으로 문제를 일으키는지 때문에 처음에 STD냐 STI냐 개념이 필요하단 내용을 넣은 이유가 있고, 또 하나 실질적 죽은 균도 잡기 때문에 진단하는데는 유용할지 몰라도 나중에 치료됐는지 판정하기엔 좀 부족한 검사가 아니냐는 점이 있습니다.

다음 실질적인 어떤 STI라는 게 꼭 성관계에서 이뤄지는 게 아니라 다른 부위 장기를 쓸 수 있기 때문에 구강이나 항문 쪽엔 PCR 보다 배양으로 보다 정확히 살아있는 균을 감지하는 게 낳지 않나 합니다.

STD 쪽으로 몇 가지 살펴보면 가장 대표적인 게 ‘임균’입니다. 임균은 비배양 검사로서 핵산증폭검사가 권장되고 있고, 실제 임상적으로 임균 자체는 아주 숙달된 비뇨기과 의사라면 병력과 농 색깔만으로도 진단 가능하고, 또 그람염색을 많이 쓰기 때문에 그런 검사들이 불가능할 경우 PCR을 쓰는 걸로 가이드라인을 잡았습니다.

여성 임균도 부위마다 다르기 때문에 검체만 조금씩 달라지고 비슷한 조건에서 시행합니다. 임질에서 가장 임상적으로 중요한 건 소변으로 검사할 수 있는데 민감도가 많이 떨어져 면봉채취를 하라는 거고, 추적검사는 핵산증폭검사보다 배양을 통해 하고, 꼭 해야 한다면 3주는 지나야 죽은 균으로 인한 잘못된 해석을 막을 수 있습니다.

보통 비임균성 요도염으로 알려진 클라미디아 감염 자체는 배양이나 특별하게 검출하는 방법이 많지 않기 때문에 핵산증폭검사를 이용하는 경우가 적극 권장되고 있습니다. 남성은 소변, 여성은 질경검사에서 면봉채취로 검출하구요. 실제 임상적으로 임질은 굉장히 줄어든 상태고 클라미디아가 거의 대부분을 차지하고 있습니다.

클라미디아가 임질보다 중요한 게 여성 80%, 남성 50%에서 증상이 전혀 없어 본인이 모르기 때문에 보균자 역할을 해 굉장히 많이 대중적 전파를 시키고 있습니다. 더군다나 성매매 특별단속법이 발동된 후 우리나라에선 법적 성매매 종사자들이 없어 정부나 사회 차원에서 전혀 관리가 없기 때문에 앞으로 문제될 것으로 보입니다.

진단법은 전통적으로는 배양검사나 항원검사를 했지만 정확치 않아 핵산증폭검사를 쓰는데 남성은 가이드라인에 소변이 있지만 요도 면봉채취가 더 정확하고 여자는 자궁경부를 면봉 채취합니다. 추적검사는 임질과 마찬가지 사용하지 않습니다. 사실 비뇨기과에선 성병에 대해서는 적응증이나 금기가 뚜렷이 나와 있기 때문에 실제 더 관심 갖고 있는 게 만성전립선염입니다.

전립선염은 크게 박테리아성, 급성, 만성으로 나눠져 있고, 증상 없는 전립선염이 있는데 문제되는 건 비-박테리아성 전립선염으로 명명된 카테고리, 즉 ‘만성 전립선염’이 가장 문제고 이 그룹에 속하는 환자가 전립선염의 95%라 보면 됩니다.

전립선염이 얼마나 많은가 하면 비뇨기과 외래의 30% 정도가 전립선염으로 분류될 정도입니다. 그동안 진단검사는 ‘Stamey four-glass test’라 해서 첫소변, 중간소변, 그리고 맛사지 후 소변을 받아 배양하고 WBC를 보는 검사를 했습니다. 문제는 분류에서 봤다시피 비세균성 전립선염이란 용어가 붙어 있습니다.

그렇지만 통상적 배양이 안됐다 뿐이지 실제 숨어있는 균이 있을 거라고 해서 현재 거의 근거가 어느 정도 있다 생각되는 균들이 있고, 가능성 있지만 아직 근거를 100% 확보 못한 균들도 굉장히 많습니다. 그렇게 세균감염에 의한 만성전립선염의 관계는 심증은 있지만 물증이 없는 상황에 있습니다. 배양이 안되는 것이지 실제 존재하지 않는 것은 아니고, 그래서 분자적 핵산증폭검사로 접근해야 합니다.

PCR은 다중 검사입니다. 요도염 균이나 전립선염 균이나 같은 성매개 감염균 중 한 종류이기 때문에 다양한 균들이 동시 검출돼야 합니다. 실제 요도염 6종, 전립선염에 15종 검사를 해야 하는데 이렇게 15개를 검사하려면 비용이 많이 들고 과연 이게 어떤 임상적 의미가 있느냐란 문제점에 봉착하게 됩니다.

그래서 전립선염이 충분히 진단적 치료적으로 현재 치료가 제대로 안되고 있고 환자가 계속 있다는 자체가 중요성을 의미하는 것이고, 치료 진단 과정에도 아직 의사들도 만족치 못하고, 환자들도 만족치 못합니다.

이런 임상적 이론을 바탕으로 현재 핵산증폭검사 현황을 말씀드리겠습니다. 검체가 중요하다고 말씀드렸는데 여자는 면봉채취를 할 수 있지만 남자들은 힘듭니다. 소변은 부담 없이 쉽게 얻을 수 있다는 장점보다는 단점이 더 많습니다. 면봉 채취해야만 핵산증폭검사로 더 정확한 진단을 할 수 있는데 굉장히 난해합니다.

요도라도 입구에서만 해선 안되고 적어도 2~3cm 이상 안으로 밀어 넣어야 하는데 요도염을 가진 환자로선 엄청 고통스럽습니다. 문제점은 말씀드린 대로 죽은 균을 어떻게 해석할 것이냐 입니다. 또 정량검사가 아닌 정성검사이기 때문에 과연 한 마리가 있는지 백마리가 있는지 병원균 양도 임상적 의미가 있는데 구분됐으면 좋겠고, 멀티플랙스 PCR을 해서 여러 검사를 하는데 과연 임상적으로 각 균마다 동일한 중요성을 갖고 있느냐도 구분됐으면 하는 게 바람입니다.

적용대상은 임질, 클라미디아를 중심으로 성매개 감염으로 하고, 클라미디아는 임상적으로 성매매 특별법 때문만 아니라 앞으로 사회적 관심을 가져야 할 분야 중 하나고, 보다 더 비뇨기과적으로 중요한 건 만성전립선염에서 병원균 검사가 핵산증폭검사의 한 미래가 아니겠나 생각됩니다. 검체에도 저희가 관심 갖고 있고 현재 검사 대행업체를 이용하는 경우가 대부분인 것으로 알고 있습니다. 이상 임상적 의의에 대해 말씀 드렸습니다.

◇차영주 교수(좌장) : 감사합니다. 분자진단검사는 여러가지가 있지만 오늘 중점적으로 고려하는 건 멀티플랙스 PCR인데 제일 먼저 많이 사용되고 있는 비뇨기과 영역에서 임상적으로 어떤 중요성이 있고 어떻게 쓰이는지 말씀해 주셨습니다. / 정리= 김자연 기자

강진원 기자  jindol0251@hanmail.net

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