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비결핵 항산균 폐질환 진단과 치료

도말 양성 환자, 항생제·폐절제술 치료 고려해야

MAC 폐질환, clarithromycin·RFP·EMB 병합 투여 권장

M. abscessus 폐질환 초기 하루 12g 고용량 cefoxitin 추천

양측성 기관지확장증 환자, 장기간 macrolide 치료 신중해야

체중 적거나 고령 환자, clarithromycin 250mg 1일 2회 투여

1. 항생제 치료를 시작할 지 여부의 결정

폐결핵과 달리 비결핵 항산균(nontuberculous mycobacteria, NTM) 폐질환은 타인에 대한 전염력이 없으며, 일부 환자에서는 질병의 진행이 매우 느려 임상적, 방사선학적 변화를 관찰하기 위해 수년 이상의 추적관찰이 필요하기도 하다.

일반적으로 섬유공동형(fibrocavitary form)의 NTM 폐질환은 만성폐쇄성폐질환, 이전의 폐결핵 치료력 등 기전 폐질환을 가지고 있는 중년 이상의 남성에서 주로 발병하며, 항생제 치료를 하지 않으면 질병이 진행하여 광범위한 폐실질의 파괴와 사망을 초래한다. 하지만 결절 기관지확장증형(nodular bronchiectatic form)의 NTM 폐질환은 그 진행 속도가 느려 수년에 걸쳐 질병이 서서히 진행한다.

NTM 폐질환은 항생제 병합치료에도 불구하고 아직까지 치료효과가 높지 않으며 고령의 환자에서 주로 발생하여 치료에 따른 부작용이 흔하게 동반된다. 따라서 임상의사는 NTM 폐질환을 진단한 후 바로 치료를 시작해야 하는 환자와 증상이 경미하여 치료를 서두르지 않아도 되는 환자를 구분해야 한다. 증상과 방사선학적 병변이 경미하거나 또는 다른 질환으로 인해 치료를 하지 않고 관찰을 하기로 결정한 환자는 정기적인 객담검사와 흉부방사선촬영 등을 시행하면서 치료시작 여부를 결정해야 한다. 본 강좌에서는 Mycobacterium avium complex(MAC), Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii 폐질환의 항생제 치료에 대해 알아보고자 한다.

2. M. avium complex 폐질환의 항생제 치료

(1) Clarithromycin을 포함한 항생제 치료

1990년 이후 clarithromycin, azithromycin 등 새로운 macrolide 계열의 항생제가 MAC 폐질환 환자의 치료에 도입되면서 내과적 치료성적이 향상되었다. Clarithromycin, azithromycin 등 새로운 macrolide 계열의 항생제는 폐포 대식세포 내에 높은 농도로 축적되어 MAC에 우수한 항균력을 나타낸다.

1990년대 AIDS 환자에서 파종성 MAC 감염증을 예방하거나 치료하는데 clarithromycin의 효과가 증명된 이후, HIV감염증이 없는 MAC 폐질환의 치료에 clarithromycin 또는 azithromycin을 사용한 여러 연구결과가 발표되었다. 대부분의 연구에서는 rifampin(RFP), rifabutin 등 rifamycin 항생제와 주로 ethambutol(EMB) 등 최소한 한 가지 다른 항생제를 사용하였다. 많은 연구에서는 초기 2개월 동안 streptomycin(SM)을 사용하였다.

초기 연구에서는 치료성공률을 80~90%로 보고하였다. 이러한 연구결과를 바탕으로 하여 1997년 미국흉부학회(American Thoracic Society, ATS)는 MAC 폐질환의 치료에 clarithromycin(500mg 1일 2회) 또는 azithromycin(250mg 1일 1회 또는 500mg 1주 3회), rifabutin(300mg 1일 1회) 또는 RFP(600mg 1일 1회) 그리고 EMB(초기 2개월은 25mg/kg, 이후 15mg/kg) 등 최소한 세 가지 약제를 매일 병합 투여할 것을 권장하게 되었다.

그리고 객담 도말 양성 또는 공동을 동반하는 등 진행된 폐질환을 가진 환자는 초기 2~3개월 동안 SM 근주를 고려해야 한다. 치료기간에 대해서는 객담 배양음전이 이루어진 후 최소한 12개월 동안 더 치료를 하는 것을 권장하였다. 이는 2005년 발표된 대한결핵 및 호흡기학회의 진료지침에서도 그대로 적용되었다. 다만, 2010년 10월 현재까지 국내에서는 MAC 폐질환의 치료에 azithromycin은 보험급여가 인정되지 않고 있다. 또한 RFP과 달리 rifabutin은 MAC 폐질환의 초기 치료약제로 인정되지 않고 있다.

하지만 clarithromycin이 포함된 치료를 하였을 때 MAC 폐질환 환자의 80~90%에서 균음전을 보인다는 초기 보고와는 달리 이후 연구에서는 균음전율이 낮게 보고되고 있다. Field 등은 1990년대 이후 macrolide가 포함된 병합 항생제 치료를 시행한 12개의 임상연구에 포함된 450명의 MAC 폐질환 환자 중 항생제 치료에 성공한 환자는 254명(56%)에 불과하다. 최근 발표된 일본에서 비교임상 연구결과는 비결핵 항산균(Nontuberculous Mycobacteria, NTM) 폐질환 치료 MAC 폐질환 환자에서 clarithromycin, RFP, EMB 24개월 치료에 초기 3개월간 SM 15mg/kg(500~1000mg)을 일주일에 3회 근육주사를 추가하면 그렇지 않은 경우보다 균음전율을 51~71%로 높일 수 있다고 하였다.

2007년 미국흉부학회와 미국감염학회(IDSA)에서 발표한 새로운 치료지침에서는 환자의 개별 상태에 따로 치료약제 선택을 달리 할 것을 권장하였다. 결절 기관지확장증형의 대부분의 환자에서는 (1)clarithromycin 1000mg 혹은 azithromycin 500~600mg (2)ethambutol 25mg/kg (3)rifampin 600mg을 1주일에 3회 투여하는 간헐치료를 권장한다.

섬유공동형 그리고 심한 결절 기관지확장증형의 환자는 (1)clarithromycin 1000mg 1일 1회(또는 500mg 1일 2회) 혹은 azithromycin 250mg (2)ethambutol 15mg/kg (3)rifampin 10mg/kg(최대 600mg)을 매일 투여하는 치료를 권장한다. 보다 심하고 광범위한 병변을 가진 환자, 특히 섬유공동형의 환자는 초기 2~3개월간 amikacin 혹은 streptomycin 투여를 고려해야 한다. 국내에서는 아직까지 간헐치료가 많이 시행되지 않고 있으며, 앞으로 이의 임상적용을 고려해야 할 것이다.

(2) 항생제 치료의 부작용

불행하게도 고령의 MAC 폐질환 환자는 일일 1000mg의 clarithromycin 장기 치료에서 부작용을 흔히 경험한다. 입맛의 악화, 소화기계 부작용, 알레르기 부작용 등이 발생할 수 있다. 따라서 체중이 적거나 70세 이상의 고령인 환자는 clarithromycin 250mg을 1일 2회 투여하는 것이 부작용이 적고 환자가 보다 잘 견딜 수 있다. 하지만 clarithromycin 용량을 1일 500mg으로 낮추어 투여해도 1일 1000mg 투여하는 것과 치료효율이 같은 지는 불확실하며, 일본에서의 보고는 치료효율이 낮아질 가능성을 시사하고 있다.

RFP는 간대사를 항진시켜 다른 약물의 대사에 영향을 미친다. 대부분의 MAC 폐질환 환자는 고령이고, 다른 질병으로 인해 rifampin에 영향을 받는 다른 약물을 함께 복용하는 경우가 많아 주의를 요한다. EMB의 가장 큰 부작용은 시신경 장애이다. 결핵치료에서 EMB를 15mg/kg 용량으로 사용할 경우 시신경염의 발생은 1% 미만으로 알려져 있다. 폐결핵과 달리 MAC 폐질환은 신장기능이 저하된 고령의 환자에서 발생하며, 다른 안과질환을 가질 위험이 크며, EMB를 장기간 사용한다는 점에서 시신경염의 발생위험이 10%로 높다.

SM은 근육주사라는 불편감 뿐만 아니라 고령의 환자에서 신장기능의 저하, 청신경장애를 초래할 수 있다. 이러한 여러 약제부작용으로 인하여 현재까지 보고된 연구결과에 의하면 항생제 치료를 시작한 환자 중 적어도 20%의 환자가 중도에 해당 약제를 중단하거나 치료를 중단하게 된다. 따라서 환자를 담당하는 의사는 장기간의 항생제 치료에 따른 부작용의 발생 가능성을 주지하고, 이의 예방과 발생 시 조치에 주의를 하여야 한다.

(3) Macrolide 내성 MAC 폐질환의 치료

Macrolide 내성을 가진 MAC 폐질환의 치료는 매우 어렵다. Griffith 등은 macrolide 내성 MAC 폐질환 환자 51명의 임상적 특징과 치료에 대해 보고를 하였다. 51명의 환자 중 39명(76%)의 환자는 과거 macrolide 단독치료를 시행하였거나 macrolide를 quinolone과만 병합치료를 한 경우 발생하였다. Macrolide 내성 MAC 폐질환 환자들 중 6개월 이상 aminoglycoside 주사(주로 SM 근육주사)와 함께 폐절제술을 시행받은 환자 14명 중 11명(79%)이 균음전에 성공하였으나, 그렇지 않은 환자 37명 중에서는 불과 2명(5%)만이 균음전에 성공하였다.

Macrolide 내성이 어떻게 발생하는 지에 대한 위와 같은 보고는 NTM 폐질환에 대한 인식과 임상경험이 부족하였던 과거 국내에서 양측성 기관지확장증과 다발성 폐결절을 가진 환자에서 원인불명의 기관지확장증 혹은 미만성 범세기관지염의 진단 아래 erythromycin 혹은 roxythromycin 등 macrolide 계열의 항생제를 장기 처방한 경험을 고려할 때 시사하는 바가 크다고 할 수 있다. 국내에서도 양측성 기관지확장증과 다발성 폐결절을 가진 환자에서 원인질환으로 NTM 폐질환이 가장 흔한 점을 고려하면 적어도 NTM 폐질환의 가능성을 배제하기 전 장기간의 macrolide 치료는 신중해야 할 것으로 사료된다.

3. M. abscessus 폐질환의 항생제 치료

M. abscessus는 일반적인 항결핵제에는 모두 내성을 가진다. 항생제 치료를 받지않은 환자에서 분리된 M. abscessus는 시험관 내 약제감수성검사에서 clarithromycin, amikacin, cefoxitin 등에 대하여 감수성을 보인다. 일부 약제에 대한 감수성검사결과가 다양하기 때문에 임상적으로 중요한 균주는 약제감수성검사를 시행하도록 권장하였다. 국내에서 분리된 균주를 이용한 연구에서는 정주용 항생제 중 amikacin과 cefoxitin 그리고 경구용 항생제 중 clarithromycin에 대한 감수성이 높음을 보여주었다. Imiepenem과 fluoroquinolone 계열의 항생제에는 중등도 감수성을 보였다.

ATS와 IDSA는 2007년 진료지침에서 clarithromycin 1일 1000mg 혹은 azithromycin 1일 250mg을 amikacin, cefoxitin, imipenem 등의 정주용 항생제와 함께 사용할 것을 권장하고 있다. Clarithromycin과 azithromycin 등 macrolides 항생제는 M. abscessus에 효과가 있는 거의 유일한 경구용 항생제이다. 하지만 MAC과 마찬가지로 2010년 10월 현재까지 국내에서는 M. abscessus 폐질환의 치료에 azithromycin은 보험급여가 인정되지 않고 있다. 정주용 항생제 중 가장 효과가 있는 항생제는 amikacin이다. 치료 초기에는 하루 12g까지의 고용량의 cefoxitin과 함께 사용하도록 추천하고 있다. Cefoxitin을 사용할 수 없는 경우에는 imipenem으로 대체할 수 있다.

Clarithromycin을 이용한 단독치료는 균음전에 충분하지 못하다. 또한 clarithromcyin이나 amikacin은 단독치료 시 획득내성의 발생 가능성을 고려해야 한다. Amikacin과 cefoxitin 등 정주용 항생제를 2~4 개월간 병합치료하면 임상적, 방사선학적 호전을 보인다. 하지만 비용과 합병증 등의 문제로 이러한 정주용 항생제 치료를 장기간 지속하기는 힘들다. 현재까지 M. abscessus 폐질환에 대해 어떤 항생제를 조합하여 어느 기간만큼 치료해야 하는 것이 좋은지 현재까지 잘 연구된 바 없으며, 향후 많은 연구가 필요한 부분이다.

시험관 내 약제감수성 검사에서 높은 내성을 보이고, 정주용 항생제를 사용하여야 하며, 장기간의 치료기간이 필요하다는 점 등 때문에 M. abscessus 폐질환의 치료는 매우 어렵다.

또한 정주용 항생제를 포함한 치료를 하더라도 내과적 치료만으로 객담 균음전을 이루기는 매우 어려워 병변이 국한된 경우는 폐절제술을 고려해야 한다. 많은 환자에서 질병이 서서히 진행하기 때문에 일부 환자는 치료를 유보하기도 한다. 예를 들어 증상이 심하지 않고 공동이 없는 고령의 환자에서는 진단 후 바로 치료를 시작하는 것보다 폐질환의 진행이 심해지는 시점까지 환자를 치료 없이 관찰하는 것이 더 권장되기도 한다.

미생물학의 발전으로 최근 M. abscessus는 M. abscessus, M. massiliense 그리고 M. bolletii라는 3가지 다른 균으로 이루어져 있다는 것이 밝혀졌다. 각 균종의 분포는 나라에 따라 다르며, 국내에서는 M. abscessus와 M. massiliense이 각각 50% 내외를 차지하며, M. bolletii는 1~2% 정도이다. M. abscessus는 clarithromycin에 노출되면, erm(41) 유전자가 발현되어 clarithromycin에 대한 내성이 유도된다. 따라서 약제감수성검사에서 clarithromycin 감수성을 보이더라도, 실제 환자에게 투여하면 효과가 소실될 수 있다. 이와 달리 M. massiliense는 이러한 clarithromycin 유도내성이 발견되지 않고, clarithromycin을 포함한 항생제 치료 성적이 M. abscessus에 비해 높다고 최근 보고되었다.

4. M. kansasii 폐질환

RFP가 치료에 사용되기 이전에 M. kansasii 폐질환의 치료성적은 낮았다. 여러 항결핵제를 사용하여도 균음전율은 60~80%에 불과하였으며, 재발률도 10%에 달하였다. 하지만 RFP가 치료에 사용된 이후에는 균음전율이 100%에 달하며, 재발률도 1% 이하로 매우 낮다. ATS/IDSA는 이전 치료력이 없는 M. kansasii 폐질환에서는 RFP에 대한 감수성검사를 시행하도록 권장하고 있다. RFP에 감수성을 보이는 경우에는 isoniazid(INH)와 EMB 등 약제가 시험관 내 감수성검사결과와 상관없이 치료효과를 보이기 때문이다.

M. kansasii 폐질환의 치료는 INH(300mg), RFP(600mg; 체중 50kg 미만일 때는 450mg), EMB(15mg/kg)을 매일 투여하며, 치료기간은 최소한 12개월 동안의 배양음전기간을 포함하여야 한다. M. kansasii는 RFP에 내성을 획득할 수 있다. RFP 내성 M. kansasii 폐질환의 치료는 어려우며, clarithromycin, moxifloxacin, ethambutol, sulfamthoxazole, streptomycin 등의 항생제에 대해 추가로 감수성검사를 시행하여 이 결과에 따라 최소 3제를 병합하여 치료하도록 하고 있다.

5. 결론

진단된 모든 NTM 폐질환 환자에서 항생제 치료가 필요 없다는 점과 실제 항생제 치료가 필요한 환자에서는 치료와 관련된 부작용이 높고, 막상 치료효율이 높지 않다는 점은 환자를 진료하는 임상의사를 종종 당혹스럽게 한다.

증상을 호소하고 도말 양성이면서 공동을 가진 환자는 치료 초기부터 적극적인 항생제 치료와 폐절제술 등 좀 더 적극적인 치료를 고려해야 할 것이다. 하지만 증상이 거의 없으면서 도말 음성이고, 공동이 없는 결절 기관지확장증형의 환자는 질병의 경과와 예후 그리고 정기적인 추적관찰 중요성에 대하여 환자와 가족과 충분히 상의를 하는 것이 무엇보다도 중요할 것으로 사료된다. 너무 이른 치료가 치료비용, 부작용 등으로 환자에게 오히려 도움이 되지 않는 것과 마찬가지로 도말양성 혹은 공동이 발생할 정도로 질병이 너무 진행된 이후에 치료를 시작하는 것은 치료효율을 떨어뜨리기 때문이다.

NTM 폐질환의 치료에 대해선 아직까지 확실히 밝혀지지 않은 점이 너무도 많다고 할 수 있다. 어느 시점에서 치료를 시작해야 할 지, 어떤 치료가 환자에게 가장 도움이 될 지 등에 관해서는 앞으로도 많은 임상연구가 필요할 것이다.

고 원 중 교수

성균관의대 삼성서울병원 호흡기내과

강진원 기자  jindol0251@hanmail.net

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