PAK4 억제로 케톤체 생성 증가, 지방간 치료와 암 치료에도 효과
[의학신문·일간보사=차원준 기자] 전북대학교 약대와 의대 공동연구진이 특정 단백질을 억제하면 케톤체 생성을 증가시킬 수 있다는 새로운 연구 결과를 발표했다.
이 연구는 지방간이나 간암에서 ‘P21-Activated Kinase 4(PAK4)’라는 단백질 발현이 증가하고 케톤체 생성에 장애가 일어나 병증이 악화되는 원인을 밝혀, PAK4 억제제를 통한 지방간 치료제 개발과 암 극복의 새로운 표적을 제시했다.
이번 연구는 전북대 약학대학 배은주(교신저자), 한창엽 교수와 의과대학 박병현(공동교신저자), 장규윤, 박호성 교수가 공동으로 진행했으며, 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications, 피인용지수 16.6)’ 8월 17일 자에 발표됐다.
우리 몸은 주 에너지원으로 탄수화물과 지방을 사용한다. 단식하거나 케톤식이(탄수화물 제한식이)를 할 경우 우리 몸에서는 대체 에너지원을 만드는데, 대표적으로 간에서 지방을 분해하여 생성하는 케톤체가 그 예다.
간에서 만들어진 케톤체는 뇌, 근육, 심장 등 주요기관에서 에너지원으로 사용되기 때문에 에너지 결핍시 생명유지에 필수적이다. 반대로 간에서 케톤체가 잘 만들어지지 않으면 지방간이 발생하거나 암과 같은 각종 질환으로 이어질 수 있다.
연구팀은 단식을 할 경우 PAK4 단백질 수준이 크게 감소하는 것을 발견했다. 에너지 결핍에 따른 단백질 종류인 PKA와 ‘Sirtuin 1(Sirt1)’ 신호전달 경로에 의해 PAK4 유비퀴틴화가 증가해 단백질 분해가 일어났다.
쥐의 간에 PAK4 단백질을 과다 발현시키면 지방산 산화와 케톤체 생성이 억제돼 지방이 쌓이게 되지만, 간에서 PAK4 유전자를 제거하거나 PAK4 활성을 억제하는 약물을 투여했을 때는 케톤체 생성이 증가해 지방간 발생이 억제됐다.
연구팀은 PAK4의 새로운 인산화 기질로서 NCoR1 단백질을 찾았고, PAK4에 의해 NCoR1 단백질이 인산화되면 지방산 산화에 핵심적인 전사인자 PPARα의 활성화를 억제해 케톤체 생성을 낮추는 것으로 나타났다.
이 내용은 사람에서도 확인됐다. 간세포암 환자들의 간에서는 PAK4 단백질 발현이 증가해 케톤체 생성이 잘 되지 않았다. 이 결과는 암 발생과 케톤체 생성 억제의 관련성을 시사한다.
암 환자에게 케톤체를 공급하면 암 발생 및 진행이 억제된다는 연구결과가 다수 보고돼 있어, 이번 연구는 PAK4 억제를 통한 케톤체 생성 증가는 암을 예방하고 치료할 수 있는 실험적 근거를 제시하고 있다.
배은주 교수(전북대 약학대학)는 “우리 몸의 ‘대체 에너지’ 케톤체 생성을 조절하는 새로운 단백질 PAK4를 규명함으로써 지방간 치료뿐 아니라 암 치료에도 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.