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난소암, 종양표지자로 조기에 발견 하자

[의학신문·순천향대 천안 공동기획]

HE4·CA125 수치로 난소암 조기진단

▲ 문성택 교수
순천향대 천안병원 산부인과

전체 여성암의 4%를 차지하며, 사망률 6위를 보이는 예후가 좋지 않은 암 중의 하나인 난소암은 초기 증상이 뚜렷하지 않고, 비특이적이기 때문에 조기진단이 어려워 사망률이 높다(3-4기 난소암의 5년 생존율은 약 30%).

난소암은 암이 발생하는 조직에 따라 크게 상피세포암(Epidermoid carcinoma), 생식세포종양(Germ cell tumor), 성삭 기질종양(Sex cord stromal tumor)으로 분리되며 특히 난소암의 90%를 차지하는 상피성 난소암(Epithelial ovarian cancer)은 발견당시 병기 3-4기인 경우가 75%로 소리 없이 찾아오는 무서운 질병이다.

그러나 난소암의 경우 초기에 발견되면 높은 치유율을 보이기에 조기진단이 매우 중요하다. 현재 난소암의 진단에는 골반초음파검사와 함께 혈중 Cancerantigen 125(CA125)의 측정이 가장 널리 사용되고 있다. 하지만 골반초음파로 애매한 소견을 보이는 경우가 있고 혈중 CA125는 1기 난소암 환자의 50-60%에서만 상승하며, 양성 부인과 질환이나 다른 장기의 종양에서도 상승하기 때문에 난소암 조기진단에 많은 한계점이 있다.

<그림 1> 난소암

◇새로운 종양표지자 ‘HE4’란 무엇인가?= 현재 CA125를 대체·보완할 수 있는 새로운 종양표지자(Tumor marker)를 찾기 위한 연구가 활발하게 이루어지고 있으며, 그 중 Human epididymis protein 4(HE4)가 가장 유망한 종양표지자로 각광 받고 있다.

HE4는 1991년 Kirchhoff 등에 의해 발견되어 protease inhibitor(프로테아제 억제제) 기능을 하며, 난소암 조직에서 과발현 되는 특징을 보인다.

또한 HE4의 혈중농도는 월경주기, 자궁내막증(Endometriosis) 이나 호르몬제 복용 여부에 영향을 받지 않고, CA125에 비하여 특이도가 높아 난소종괴가 있는 환자에서 양성과 악성종양의 감별 진단에 유용한 것으로 보고되고 있다(민감도 74%, 특이도 87%).

HE4는 폐경 여부나 조직학적 아형에 따라 민감도와 특이도가 다르며, 상피성 난소암의 아형 중 장액성 암(Serous cancer)과 자궁내막양 암(Endometrioid cancer)에서 높은 증가치를 보여 준다. 하지만 난소암 이외에도 자궁내막암(Endometrial cancer), 폐암(Lung cancer), 신부전 등의 질환에서도 상승하며 나이가 증가함에 따라 감소하는 CA125와는 다르게 HE4는 나이에 따라 증가한다.

2008년 Moore 등의 연구에서 초기 난소암의 민감도가 46.2%로 CA125보다 높았고, 2008년 Harvrilesky 등의 연구에서도 82.7%의 민감도로 높게 나타났다. 이는 초기 난소암에서 HE4가 얼마나 중요한 위치에 있는지 보여주는 결과이다.

<그림 2> 난소암 의심증상
난소암 초기에는 증상이 거의 나타나지 않기 때문에 정기적인 산부인과 진찰이 매우 중요하다. 또한 건강한 생활습관을 하며, 몸에 이상신호가 느껴질 경우 즉시 전문의와 상의해야하고, 간단한 혈액검사를 통해 HE4와 CA 125 수치를 확인하여 난소암을 조기진단 할 수 있다.

하지만 아직 HE4 단독검사는 난소종괴 감별진단으로 FDA 승인이 없고, 2008년 난소암 재발 모니터로만 FDA 승인된 상태이다.

이의 단점을 보완하기 위해 각각의 여러 종양표지자들의 조합연구들이 이루어 졌으며, 65개의 난소암 관련 표지자들을 평가한 다른 연구에서도 CA125와 HE4의 조합이 골반 종괴의 감별진단에 가장 우수하다는 결과가 나왔다.

◇‘ROMA’ 조기진단과 추적검사의 높은 진단적 가치= 난소종괴가 있는 여성에서 혈중 HE4 농도, CA125 농도와 폐경유무를 조합하여 Logistic regression(로지스틱 회귀분석)에 따라 예측인자(Predictive index,PI)를 구해 난소암의 발생확률(%)을 구하는 ‘ROMA’는 혼합표지자이다.

미국 Mayo clinic에 의하면 CA125가 상승하지 않은 난소암 환자의 50% 이상에서 HE4가 증가된다는 사실을 보고했고, 이어 2007년 ROMA(Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) score가 고안되어 난소암 위험도를 판단하는 지표로 2011년 FDA 승인을 받았다.

<표 1> 난소암의 검사정확도와 민감도 (단위: %)

방법은 환자의 혈액으로 HE4와 CA125 검사를 시행하여 검사치를 구한 후 폐경 전·후로 나누어 수식에 대입하고 PI(Predictive Index,예측인자)를 계산한다. 폐경 전·후의 다른 기준치로 알고리즘에서 난소암을 예측하고 고위험군과 저위험군으로 나누어 추가적인 검사를 진행 및 진료방향을 결정하게 된다.

◇그럼, 어떻게 선택할 것인가?= ①수술 전 종괴의 평가를 목적으로 혈액검사인 HE4, CA125, ROMA와 골반초음파, 복부 초음파 등이 있다. ②특히 HE4는 난소암 1기를 결정하는 가장 높은 민감도를 보인다. ③치료 후 결과평가 목적으로 HE4와 CA125를 사용한다. ④CA125와 HE4의 혼합은 한 가지만 사용하는 것보다 더 정확하게 악성종양을 평가 할 수 있다.(HE4는 CA125에 비해 폐경 전 여성에서 특이도가 높다)

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