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붙이는 ‘엑셀론 패취’ 차세대 치매 치료제로 주목 받아

-파킨슨병 치매분야 세계적 석학 터키 Murat Emre 교수 초청 특강-

▲ 지난달 11일 부산 벡스코에서 열린 신경과학회 통합학술대회에서는 새로운 유형의 알츠하이머 치료제 ‘엑셀론 패취’가 선보여 주목을 받았다.

지난 10월 11일 부산 벡스코에서 열린 제27차 신경과학회 통합학술대회에서는 알츠하이머형 치매 치료제로 기존 경구용 대신 붙이는 치료제인 ‘엑셀론 패취’에 대한 임상 결과가 발표되어 주목받았다. 파킨슨병 치매 분야의 세계적 석학인 터키 Murat Emre 교수(Istanbul Faculty of Medicine 신경행동학•사진)는 이날 한국노바티스 주최로 300여 명의 학회 관계자들이 참석한 가운데 열린 ‘알츠하이머병 관리의 진보’를 주제로 한 세틀라이트 심포지엄에서 엑셀론 패취형 치료제가 앞으로 경구용을 대체 할 새로운 대체제로 각광 받을 것이라는 임상연구 결과를 발표했다.

Emre 교수는 그 동안 경구용 치료제는 매일 지속되는 투여의 방식이나 부작용 등을 갖고 있는데 반해 ‘엑셀론 패취’는 1일 1회 부착만으로도 약효를 24시간 지속적으로 전달할 수 있어 알약에 대한 환자의 부담과 부작용을 감소시켰다는 것이다. 실제 이날 공개된 ‘엑셀론 패취’의 임상결과, 알약과의 1일 전달 용량 비교를 통해 동등한 용량의 지속적인 전달 및 대부분의 환자에서 치료 적정 용량에 도달한 것으로 드러났다. 또한 도네페질과 비교시 더 나은 ADL이 유지됨이 입증됐으며, 구역질이나 구토 또한 3배나 적은 것으로 나타났다. 임상학자들은 이 같은 ‘엑셀론 패취’에 대해 환자들의 질환치료에 효율성을 더할 패치가 나와 선택의 폭이 넓어졌다는데 대해 공감했다.
특히 참석자들은 최근 개선된 캡슐치료제와의 차이점과 투약 후 나타나는 부작용 등 다양한 질의를 통해 궁금증을 해소하는 등 ‘엑셀론 패취’에 대해 큰 관심을 표명했다. 이에 본지는 알츠하이머형 치매 및 파킨슨병 관련 치매 치료제로 지난해 11월 식약청의 허가를 받아 국내에 시판되고 있는 ‘엑셀론 패취’의 임상결과에 대한 독자들의 이해를 돕고자 Emre 교수의 특강 및 질의응답 내용을 요약, 3회에 걸쳐 지상중계 한다. <편집자 주>

우리는 최근 개발되던 일부 치매 약들에서 실패를 경험했습니다. 3상 임상시험에 들어갔던 γ-분비효소 억제제(γ-secretase inhibitor), 프루리잔(Flurizan)도 질병의 경과를 변화시킬 것으 로 생각했으나, 1600명을 대상으로 했던 연구에서 위약과 차이가 없는 것으로 나타났습니다. 이보다 전에 시행된 베타 아밀로이드 응집 억제제인 알츠메드(Alzhemed) 역시 두 개의 주요 연구 결과 효능이 없는 것으로 밝혀졌습니다. 그 이외에도 2008년 8월 란셋(Lancet)에 이슈가 되었던 알츠하이머병에 대한 백신도 추적관찰을 통해 부검을 시행한 결과 대부분 환자들에서 심한 치매로 진행한 소견이 관찰되었습니다.

희망적인 결과를 보여주는 약들도 있습니다. 대개는 시카고에서 열렸던 지난 ‘ICAD미팅’에서 발표되었던 약들입니다. 그 중 하나는 ‘디메본(dimebon)’이라는 알츠하이머병 치료제 입니다. 이는 항히스타민 제제로서 과거 러시아에서 수년간 이용되었으나 다른 많은 항히스타민의 개발과 함께 개발이 중단되었던 약입니다. 이 약이 12개월 동안의 비교대조군 연구를 통해 알츠하이머병에 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 향후 3상 임상시험에 들어가 2년여간 연구가 지속될 예정입니다.

메틸렌 블루의 정제된 형태인 ‘렘버(Rember)’라는 약은 처음 5개월 투여 시 질병의 경과를 변화시키는 효과적인 약이라고 생각됩니다. 이 약의 기전은 타우 단백(tau aggregation)의 응집을 변화시키는 것으로 생각되며 역시 향후 3상 임상시험을 시작할 예정입니다. 실패한 부분들은 실망적이었지만, 물론 희망적인 부분들도 있습니다.

기존의 콜리에스터라아제를 제외하고 지난 10여년 간 사용된 약으로는 ‘메만틴(memantine)’이 있습니다. 그리고 다음으로 최근에 쓰이기 시작한 ‘리바스티그민 패치’가 있는데 바로 오늘 말씀드릴 내용입니다.

알츠하이머병 환자에 대한 패치 사용의 임상적 근거
왜 알츠하이머병 환자에게 패치제제 사용을 생각하게 되는가에 이야기 해보겠습니다<표 1>.

▷지금까지 발매되어 사용 가능한 모든 알츠하이머병 치료제들은 경구투여제이기 때문에 주사제나 경피제 등 다른 경로로의 투여는 유용할 것입니다.
▷직접 약을 복용하기 어려울 수 있는 알츠하이머병 환자들에게 있어서, 간병인이 치료를 도울 수 있게 강력한 무기가 생긴 셈입니다.
▷간병인이 직접 눈으로 순응도를 확인할 수 있습니다.
▷알츠하이머병 환자들은 대개 고령으로 여러 약물을 복용하는 경우가 많은데 이러한 짐을 덜어줄 수 있습니다.
▷일부 환자들은 약물을 삼키지 않고 입에 물고 있거나 약물을 삼키는데 어려움이 있어서 약을 뱉어내는 경우가 있는데 특히 이러한 환자들에게 있어 경피적 투여가 유용한 방법일 수 있습니다.
▷덧붙여 약동학적, 약역학적 이득이 있습니다.

알츠하이머병 환자에 있어서 비순응의 이유

이러한 임상적 근거 중 알츠하이머병 환자들의 간병인에게 치료적 권한을 부여하는 (치료제 투여에 힘을 실어주는)것은 중요하게 여겨질 수 있는데, 이는 환자들의 비순응 때문입니다. 이는 중요한 문제이고 알츠하이머병 환자들에게 있어서 중요한 이슈입니다. 환자들의 비순응의 이유는 다음과 같습니다.

▷환자들은 병식이 부족하거나 병에 대해서 부인합니다.
▷약물의 부작용-오심, 식욕 감퇴 등으로 인해 의도적으로 비순응을 보입니다.
▷매일 많은 수의 알약을 먹어야 하기 때문입니다.
▷투약 시간을 깜박 잊거나 혼동하기 때문입니다.
▷환자와 간병인과의 관계 문제일 수 있습니다. 예를 들어 간병인이 강제로 먹게 하거나 환자가 편집증적일 수도 있습니다.

투약 감독

미국에서는 알츠하이머병을 앓고 있는 환자의 73%가 약을 챙겨서 복용하는 데 도움이 필요하다고 합니다. 병이 진행하면 이 비율은 증가하게 됩니다. 따라서 간병인은 약물을 투여하는 데 중요한 인물인 것입니다.

패치의 약동학적 약역학적인 이득
패치를 사용하여 얻을 수 있는 실제적인 유용성 중에는 약동학적/약역학적 이득이 있을 수 있습니다.

▷어떤 화합물(compound)을 지속적이고도 고르게 전달하려고 한다면 패치가 이용될 수 있을 것입니다.
▷패치를 이용하면 위장관을 통한 흡수, 일차 통과 효과(first pass effect), 간을 통한 대사, 흡수에 있어서의 문제점들을 피할 수 있습니다.
▷음식물 섭취와 독립적으로 투여할 수 있습니 다.
▷높은 혈장 농도로 인해서 나타날 수 있는 부작용을 피할 수 있습니다.
▷높은 농도에 도달 할 수 있습니다.
▷가끔 나타날 수 있는 우연한 과량 복용도 나타날 가능성이 적습니다. 지난 2년 동안 갑작스레 오심, 구토가 있는 환자에게서 우연한 과량 복용이 있었음을 보고한 연구가 있었습니다. 환자가 아침에 약을 복용하고도 이를 잊어서 다시 복용하게 되는 것입니다. 패치를 쓰면 이 럴 가능성이 줄게 됩니다.

리바스티그민을 패치로 만들게 된 논리적 근거

리바스티그민이 패치 제형의 좋은 후보가 된 데에는 여러 이유가 있습니다.

▷1997년 이 후로 리바스티그민은 경구 투여와 액체 형태가 가능했습니다.
▷화학적으로 수용성이기도 하면서 지용성이며, 작은 분자 형태, 피부를 쉽게 통과할 수 있 어 패치로 적합합니다.
▷리바스티그민은 고역가로서 효능을 내기 위해 작은 용량만이 필요하기 때문에 결과적으로 작은 크기의 패치를 만들 수 있습니다.
▷흡수가 빠르고 반감기가 짧습니다.
▷리바스티그민을 고용량으로 투여할 때 나타나는 부작용으로는 오심, 구토가 흔한데, 이는 아마도 짧은 시간에 최고 혈장 농도에 이르는 것과 관계가 있으리라 생각됩니다.
리바스티그민을 음식과 함께 투여하면 위장관 관련 부작용이 줄어들게 되는데 이는 흡수를 지연시킴으로써 약물 최대 농도에 이르기까지 1.5시간이 소요되고 최고 농도가 줄어들기 때문입니다. 하지만 AUC(AUC= area under the Concentration-time curve)는 30% 증가합니다. 하루 세 번 복용하는 것이 하루 두 번 복용할 때보다 오심과 같은 부작용이 적게 나타납니다.

‘therapeutic window’내 일정농도•지속적으로 전달
다음의 그래프<표 2, 표 3>에서 보면 하루 두 번 리바스티그민을 복용할 때 나타나는 혈중 농도의 급격한 변동이 나타납니다. 하지만 패치로 투여하면 약물이 고르게 전달되면서 농도의 변동폭이 줄어들게 됩니다. 이 때문에 패치는 경구 투여와 같은 효능(efficacy)을 갖는다 하더라도 더 적게 부작용이 나타납니다.

리바스티그민 패치 연구

▲IDEAL (Investigation of transDermal Eexelon in Alzheimer’s disease)= IDEAL은 무작위 이중맹검 비교 대조군 연구로 24주 동안 100개의 다기관에서 시행되었습니다<표 4>.

MMSE상 10~20점을 보인 중등도 알츠하이머병을 앓고 있는 1195명의 환자들을 대상으로 북미, 남미, 아시아, 유럽의 21개국에서 행해졌습니다.

환자들을 4집단으로 무작위로 나누었고 용량을 규칙적으로 증량하여 9.5mg/24h 패치(medium dose), 17.4mg/24h 패치(high dose, 고용량), 12mg/day 캡슐까지 투여했으며, 나머지 집단에게는 위약을 투여했습니다.

대상군의 인구학적 특징은 각군마다 비슷하며 성별을 살펴보면 알츠하이머병이 많은 여성이 전체의 2/3를 차지했습니다<표 5>. 다양한 인종을 포함하고 있습니다. 특히 인종에 따라서 피부의 색깔과 두께가 다르기 때문에 다양한 인종을 대상으로 패치를 통해 투여했다는 것은 중요한 의미를 갖습니다.

전체 대상자 중 약80%가 연구를 끝마쳤습니다<표 6>. 따라서 의미 있는 정보를 제공할 수 있는 적절한 자료라고 볼 수 있겠습니다.

투약 시 그리고 투약 16주와 24주에 척도를 이용하여 평가하였고 결과를 보면 다음과 같습니다<표 7>.

▲ADAS-Cog (Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive section)= ADAS척도의 인지영역을 보면 리바스티그민을 투여한 3군이 위약군보다 유의미하게 개선되었습니다. 또 고용량(17.4mg/24h)의 패치를 사용한 군이 다른 두 군(9.5mg/24h 패치, 12mg/day 캡슐)보다 약간 더 나았습니다.

▲ADAS-CGIC (clinical global impression of the change)= CGIC상에서는 리바스티그민을 투여한 3군이 모두 유의미하게 위약군보다 개선되었습니다. 패치와 캡슐을 투여한 3군 간에 유의미한 차이는 없었습니다<표 8>.

▲ADAS-ADL(daily living)= 일상 생활에서의 개선 정도도 이전의 결과와 유사하게 리바스티그민을 투여한 3군에서 위약군보다 유의미하게 호전되는 것으로 나타났습니다. 마찬가지로 3군간에 유의미한 차이는 없습니다<표 9>.

▲Effect on global cognition score: MMSE= 이전의 결과들과 마찬가지로 투약 24주 이후 리바스티그민을 투여한 3군에서 위약군보다 유의미하게 호전되는 것으로 나타났습니다. 마찬가지로 3군간에 유의미한 차이는 없습니다<표 10>.

▲Effects on attention: Trail A= 신경심리학적 검사 실행기능과 복합 집중(complex attention)을 평가하기 위한 trail A에서는 리바스티그민을 투여한 3군에서 위약군보다 유의미하게 호전되는 것으로 나타났습니다.

시계그리기 항목에서는 차이가 없어서 여기서는 따로 제시하지 않았습니다<표 11>. 결과를 보면 효능에 있어서는 패치와 캡슐이 큰 차이가 없었습니다<표 12>. 약물의 부작용에서 패치와 캡슐간에 유의미한 차이가 있었습니다<표 13>. 부작용이 순응도와 관련이 있다는 점에서 이는 중요하다고 할 수 있겠습니다.