국내 당뇨병 관리의 현재와 미래-2

■ 주 최 의학신문사 당뇨병학회

■ 참석자 ▶최동섭 교수(고대 안암병원·좌장)

▶이기업 교수(서울아산병원)

▶김용성 교수(인하대병원)

▶김두만 교수(강동성심병원)

▶고경수 교수(상계백병원)

▶손현식 교수(의정부성모병원)

▶박용수 교수(한양대 구리병원)

▶정영기 사무관(복지부 보험약제과)

▶이영환 위원(건강보험심사평가원)

▶최규태 위원(건강보험심사평가원)

▶김종만 위원(건강보험심사평가원)

▶오상권 위원(건강보험심사평가원)

▶전운천 기획위원장(건강보험심사평가원)

▶이 웅 사장(의학신문사)

▲ 본사 주최로 최근 열린 ‘국내 당뇨병관리의 현재와 미래’를 주제로한 학술좌담회에서 참석자들은 당뇨병 환자 치료의 어려움에 대한 공감대를 형성하고 적극적 조기예방과 조기치료, 병합치료 등과 함께 차세대 당뇨병 치료제와 혈당조절 호르몬인 인크레틴의 기능에 대해 열띤 토론을 벌였다.

당뇨의 새 치료법: 인크레틴과 DPP-4 효소 억제제
- 김 두 만 교수(한림의대 강동성심병원)

인슐린 분비 촉진 ‘인크레틴’ 개념 이용
DPP-4 효소 억제해 GLP-1 활성 연장
식욕조절도 가능하게 해 체중감소 효과

70~80년대 초반에 연구를 통해 위보다 장에서 나오는 펩타이드 호르몬이 혈당 조절에 관여하는 역할이 밝혀졌고, 이런 연구를 기점으로 해서 새로운 당뇨병 약제들이 개발됐는데 당뇨병 약제가 어떤 효과를 갖고 있고 어떤 범위에서 사용되는지 간략하게 소개하겠습니다.
췌장하고 말초장기·근육에서 흡수가 잘 되면 혈당이 떨어질 것이고, 췌장에서 인슐린 분비가 잘 되면 당뇨병 조절이 잘 될 것입니다.
최근 뇌중추신경, 대뇌 시상하부에서 식욕을 조절하는 물질이 나오고 인슐린을 작은 분자로 만들어서 뇌에 넣어주면 췌장과 상관없이 혈당이 떨어진다는 보고도 있습니다. 앞에서 말한 것처럼 장에서 나오는 펩타이드 호르몬이 혈당 조절에 관여한다는 사실이 많은 연구를 통해 밝혀졌습니다.

기존의 약들 중에 말초에서 혈당을 잘 조절하게 만드는 약이 있고, 췌장에서 인슐린 분비를 원활하게 하는 약들이 있습니다. 새로운 약 인크레틴은 장에서 분비되는 펩타이드 호르몬이 말초, 췌장, 뇌 등에서 잘 작용하도록 합니다. 식욕조절도 가능하게 해 체중감소의 효과도 있습니다.
이렇게 췌장하고 간 또는 근육에서 오는 3박자가 맞아야 혈당조절이 됐던 개념에서 벗어나 장에서 나온 인크레틴 호르몬의 중요성이 강조되고 있고, 앞에서 말한바와 같이 췌장기능이 많이 남아 있을수록 장기적으로는 당뇨병 혈당 조절에 도움을 줄 수 있을 것입니다.

말기 신부전증 환자들이 신장 기능이 남아 있으면 있을수록 빈혈도 적고 삶의 질이 좋아지는 것처럼 최근에는 당뇨병 환자에서도 비슷하게 그런 개념이 대두되고 있습니다.
연구에서 똑같은 양의 포도당을 경구를 통한 것과 정맥을 통해 혈당을 유지시켰을 경우 후자의 경우 인슐린이 이렇게 적게 분비되는 사실을 알 수 있습니다. 이 같은 결과를 바탕으로 똑같은 포도당으로 혈당을 유지하더라도 포도당이 장에서 인슐린 분비를 촉진하는 물질을 발생시켜 인슐린이 올라가지 않겠느냐고 추론해서 얻은 것이 인크레틴 개념입니다.

이러한 연구 결과는 인크레틴을 주면 당뇨병 환자의 인슐린 분비를 촉진시킬 것이고, 혈당조절에 도움이 되지 않을까 하는 생각까지 발전하게 되었습니다.
당뇨병 환자를 보면 경구를 통한 포도당 섭취의 경우 인슐린이 덜나오고 정상 그룹에 비해 인크레틴 효과도 1/4~1/5 떨어져 있습니다.
연구는 제2형 당뇨병 환자, 정상인 환자, 내당능장애 세 그룹을 비교했을 때 GLP-1 분비가 제일 양호한 것은 정상인 일 것이고, 당뇨병 환자가 제일 나쁠 것입니다.
인크레틴의 하나인 GLP-1이라는 것이 소장 및 대장에서 나오게 되는데 정상인과 제2형 당뇨, 당뇨 전단계의 농도 분석에서 정상인에서 당뇨병 환자로 갈수록 GLP-1의 농도가 떨어져 있다는 것이 여러 연구를 통해 밝혀졌습니다.

이러한 개념이 맞는다면 실제로 인크레틴 요법을 적용시킬 경우 췌장에 좋은 효과가 있기 때문에 인슐린 분비를 보는 분자인 C-펩타이드를 측정해서 검사를 했습니다. GLP-1을 투입했을 때 이를 받은 사람들의 인슐린은 올라가는 것이 밝혀졌습니다. GLP-1이 치료제로서 가능성이 있겠구나 하는 것이 이 연구를 통해 밝혀졌습니다.
당뇨병 환자는 초반 문제점이 공복혈당보다 식후혈당 올라가는 것입니다. 정상으로 포도당 주면 인슐린이 올라가야하는데 당뇨병 환자는 정상인에 비해 인슐린 분비가 떨어져 있습니다. 초기 인슐린 분비 능력을 봤을 때 식사를 하면 인슐린이 빨리 올라가야 되는데 제2형 당뇨병에서는 이러한 기능이 떨어져있습니다. 그런데 GLP-1을 주면 그런 기능이 회복이 됩니다. 이러한 이유들로 초기 당뇨병 환자에서는 GLP-1과 상관관계를 생각할 수 있습니다.

GIP는 제2형 당뇨병환자에 있어서 GLP-1만큼 떨어져 있지 않고, 생리학적으로 GLP-1만큼 치료제로 개발하기 쉽지 않습니다. 주로 약 치료제로 중점적으로 개발된 것은 GLP-1입니다.
베타 세포 분비 반응이라는 것이 정맥으로 혈당을 주거나 식사를 하게 되면 인슐린이 올라가야 되는데 당뇨병 환자에서는 떨어져 있기 때문에 이를 올려주는 것이 관건이고 여기에 GLP-1이 작용됐습니다.
이러한 결과로 제약회사에서는 우리 몸에서 나오는 GLP-1을 어떻게 올려 줄 것인가를 관건으로 연구하고 있습니다.

GLP-1 반감기를 늘려주는 것, GLP-1의 아날로그를 개발해서 DPP-4 분비로 GLP-1의 분해를 방해해서 불활성 되는 것을 피해 작용을 늘리는 방법이 있을 것입니다. 그래서 GLP-1이 강화된 것을 만들거나 DPP-4 분비 억제하는 것을 만드는 둘 중 하나가 된 것입니다. 이렇게 개발된 것이 빌다글립핀, 시타글립틴인데, 이는 DPP-4 효소억제제들이라 할 수 있습니다. 효소 활성이 억제돼 작용 시간이 거의 24시간에 이릅니다.

시타글립틴·빌다글립틴 혈당조절 우수
서구인들보다 아시아인에서 더 효과적
저혈당 부작용 상대적으로 적게 나타나

또 하나 전략은 GLP-1의 아날로그를 만들어 작용 시간을 길게 만드는 것입니다. 미국 애리조나 사막에 사는 도마뱀의 침에 GLP-1의 아날로그가 있는 엑세나타이드 물질이 있는 것이 밝혀졌습니다. DPP-4 효소가 작용하는 부위의 구조식이 다른데 이는 DPP-4 효소의 작용을 억제해 GLP-1의 작용을 길게 합니다.

또 한 가지 방법은 구조식을 하나 바꿔 작용시간이 길도록 지방산을 붙여준 것인데, 주 방법은 작용시간을 길게 하는 것입니다.
펩타이드 호르몬은 주사제로만 사용할 수 있습니다. 당화혈당색소 7% 기준으로 해서 엑세나타이드와 병합한 약제의 용량을 늘일수록 혈당 조절이 잘 된다는 연구결과입니다. 엑세나타이드는 일주일에 한 번 맞는 약이 나왔는데 장점은 체중감소가 있고 혈당도 감소시켜 비교적 당뇨병 발생 기전을 바로 잡아주고 있는 것입니다.

릴라글루타이드 1회 주사와 메포민, 이 두 개를 같이 썼더니 비슷한 조건에서 혈당이 제일 많이 떨어지는 임상연구가 있습니다. 입맛이 떨어지고 위장의 음식물이 지방 속도를 낮춰줘 여러 가지 효과 때문에 체중감소가 있습니다.
베타세포에서 인슐린이 나오는데 인슐린 기능이 남아있으면 혈당조절이 용이하고 당뇨환자에 있어 베타 세포 기능이 떨어져있는 경우가 많다고 알려져 있습니다. 이 GLP-1 아날로그 쓰면 베타세포 기능이 유지됩니다.
미국에서는 췌장소도세포를 이식할 때 GLP-1 아날로그를 첨가하면 기능이 좋아져 이를 이용한 방법도 시행하고 있습니다.

우리 몸에서 GLP-1의 작용시간을 늘려주기 위해서 DDP-4 효소를 억제하면 되는데 이를 이용해 개발된 약이 시타글립틴과 빌다글립틴인데 상당한 혈당 조절 효과가 있습니다. 일본인 같은 경우에는 혈당조절 효과가 더 뛰어난 것처럼 보입니다.
GLP-1이 베타세포 수명 늘려줍니다. 베타라는 이러한 것을 이용, 수리학적 모델을 이용해서 기능을 수치화한 것인데 시타글립틴을 썼을 때 호마베타가 좋아진 것을 봐서 베타세포 기능이 좋아진다고 결론지을 수 있습니다.
우리나라도 임상에 참여를 했는데 서구인에 비해 당화혈색소가 더 떨어졌고 공복혈당, 식후혈당이 더 떨어졌습니다.

서구인보다 혈당조절효과가 더 좋은 것처럼 보이고, 이러한 연구 결과는 일본에서 똑같은 현상을 보였습니다. 일본 당뇨병 치료의 전문가이며, 여러 임상시험에 많은 참여를 한 세계당뇨병연맹의 차기 이사장은 시타글립틴 빌다글립틴 같은 약이 한·중·일 동양 3국에 사는 제2형 당뇨병 환자들의 원인을 견주어 봤을 때 상당히 좋은 약이 될 것이라고 말했습니다.

빌다글립틴은 당화혈색소가 높으면 높을수록 전체적으로 1% 혈당강하효과가 있는데 8% 미만인 경우에는 0.6% 당화혈색소가 떨어지는데 당화혈색소가 10% 초과한 경우에는 1.9% 떨어지는 효과가 있어서 혈당강하효과가 좋다는 데이터입니다.
빌다글립틴은 기존 혈당강하제의 문제가 됐던 저혈당의 부작용이 이론적으로는 상대적으로 적습니다. 실제 데이터도 그런 것으로 나타났습니다. 아시아인에 있어 시타글립틴과 빌다글립틴이 큰 차이는 아니지만 혈당강하 효과가 좋은 것을 알 수 있습니다.
결론적으로 임상경험이 많지는 않지만 20~30년 축척된 연구 결과가 있고 혈당조절이 잘 되지 않는 것이 사실입니다.

덴마크의 세계적으로 유명한 당뇨병 전문치료 병원에서 160명을 13년간 추적 관찰해 당뇨병 합병증을 예방할 수 있는가 하는 연구결과를 2003년과 2008년에 발표했는데, 이에 따르면 혈압, 콜레스테롤 조절 등 여러 가지 조절을 하는 과정에서 가장 어려운 것이 혈당 조절인 것으로 밝혀졌습니다. 고혈당이 주특징인 당뇨병은 다른 합병증들은 차치하고 혈당조절 자체가 어렵습니다. 때문에 당뇨병의 이 같은 속성에 따라 환자는 여러 가지 합병증 관리와 삶의 질 관련 측면에서 혈당 조절에 더 노력해야 할 것입니다.
/ 정리=박소영 기자 sogo2d@bosa.co.kr