출혈성 위궤양 치료에 ‘판토프라졸’ 효과 탁월

■ 주 최 상부소아위장관학회

■ 스 폰 태평양제약

■ 강 사 스위스 바젤의대 크리스토프 베글링거 박사

출혈성 위궤양 치료에 ‘판토프라졸’ 효과 탁월

지속적 NSAID 복용자 1~2% 출혈성 궤양 발생
위장관 출혈 내시경 치료 환자 10~20% 재출혈

‘판토프라졸’ 오메프라졸보다 재출혈 예방 효과
탁월한 산 억제…약물작용 빠르고 효과도 지속

합병증 동반 궤양질환 치료 시 판토프라졸의 역할

출혈성 위궤양 치료에 ‘판토프라졸’이 가장 우수한 효과를 보인 것으로 나타났다. 지난달 8일 쉐라톤워커힐 호텔에서 열린 ‘대한헬리코박터 및 상부위장관연구학회 추계학술대회’에서 스위스 바젤의대 크리스토프 베글링거 박사<소화기내과•사진>는 “판토프라졸은 탁월한 산 억제효과를 나타내며, 출혈을 동반하는 소화성 궤양 환자에서 H2수용체 길항제와 오메프라졸 보다 치료효과가 우수했다”고 연구결과를 발표했다. 이에 본지는 태평양제약 후원으로 ‘합병증을 동반한 궤양질환 치료에서 판토프라졸의 역할’이란 연제로 발표된 베글링거 박사의 특강 내용을 요약 게재한다. [편집자 주]

합병증을 동반한 궤양이란 무얼까요. 빈도상으로 볼 때, 대부분의 경우 출혈성 궤양을 동반하는 것입니다. 왜냐하면 천공이나 폐색을 유발하는 궤양은 흔치 않기 때문입니다. 또한 졸링거 엘리슨 증후군 같이 치료에 잘 반응하지 않는 경우도 합병증 동반 궤양에 포함할 수 있습니다.
출혈성 궤양은 매우 흔히 발생되며, 2007년 현재에도 이로 인해 환자들이 사망하고 있습니다. 저희가 있는 북서부 스위스 지역에서도 현대적 내시경치료 및 집중치료와 약물치료에도 불구하고, 약 10%의 사망률을 기록하고 있습니다.
미국의 경우 매년 최고 50만 명의 환자가 출혈성 궤양으로 입원하고 있는데, 이는 인구 10만 명당 100명의 발생빈도입니다. 그 심각성을 보면 입원환자의 다수가 수혈을 받게 되며, 환자의 2~10%는 지혈목적의 응급수술을 받고, 상부위장관 출혈사망률은 2~15%입니다.
치료비용도 만만치 않습니다. 1회 입원 시 소요되는 비용은 최하 미화 5000달러입니다. 그 비용의 대부분은 의사의 진료비, 약값 또는 수혈용 혈액 가격이 아니라 중환자실 비용이 차지하고 있습니다.

출혈성 위궤양 발생에 가장 중요한 인자는 헬리코박터 파이로리(H.pylori) 감염과 비스테로이드성 항염증제제(NSAID)인데, 현재 우리가 H.pylori 감염률을 변화시킬 수는 없습니다. 또한 이것은 항생제로 치료해야 합니다. 그러나 NSAID는 조절할 수 있기 때문에 NSAID 유발성 궤양에 대해 말씀 드리겠습니다.
NSAID 관련 위궤양 출혈에 가장 중요한 위험인자는 고연령입니다. 65세 미만에서는 NSAID 관련 출혈성 위궤양 발생이 드물지만, 65세 이후 그 발생률은 기하급수적으로 증가하게 됩니다. 75세 이후 출혈성 위궤양의 대부분의 원인은 NSAID 또는 Aspirin(아스피린)입니다.

연령 다음으로 가장 중요한 인자는 병력입니다. 단순궤양 병력을 가진 분이 NSAID 복용 시 위험도는 4배, 출혈성궤양 병력이 있던 분이 NSAID 복용 시 위험도는 15배 증가하게 됩니다. 또 다른 위험인자로는 부신피질호르몬 또는 쿠마린 같은 약을 NSAID와 동시 복용하는 경우와 2개 이상의 NSAID를 동시 복용할 때, 심혈관계 질환을 동반한 경우입니다.
지속적 NSAID 복용자의 20%에서 궤양이 발생하며 지속적 NSAID 복용자의 1~2%에서 출혈성 위궤양이 발생합니다. 출혈성 위궤양 환자 10%가 사망하게 됩니다. 위험인자가 많을수록 궤양합병증(출혈)의 발생빈도가 증가하게 됩니다[도표 1].
입원여부 및 중환자실치료의 결정은 질환의 중증도에 의해 결정되며, 전통적으로 입원당일 내시경을 합니다. 최근 자료에 의하면, 입원 전에 내시경을 시행하여 위험도를 분류함으로써, 중환자실 치료가 필요한 환자를 선별할 수 있다고 합니다.
상부위장관 출혈의 경과를 예견할 수 있는 지표로는 임상적인 소견과 내시경 소견으로 분류할 수 있습니다. 그 중 중요한 임상적 예측인자로는 노령(60세 초과), 혈역학적 불안정, 동반질환이 있는 경우, 토혈(적색혈액), 혈액응고 장애가 있습니다.
물론 가장 중요한 것은 내시경 소견에 의한 분류입니다. 이점에서 잘 알려진 Forrest 분류(포레스트 분류)는 매우 유용합니다. 내시경으로 관찰되는 궤양의 형태에 크게 좌우되며, [도표 2]에서 보시는 바와 같이 궤양의 활동성이 클수록 예후가 나쁜 것을 알 수 있습니다.

치료내시경은 최근 20년간 상부 위장관 출혈의 치료인 재출혈 감소에 탁월한 역할을 수행하여 지혈목적과 수술 빈도감소와 사망률 저하에 지대한 공헌을 하였습니다.
그러나 성공적인 내시경 치료에도 불구하고, 환자의 10~20%는 재출혈이 발생되고 추가적 치료를 필요하게 됩니다. 이때 보조적 치료로서 약물치료의 중요성이 대두됩니다. 즉, 약물요법을 통해 위 내 산 분비를 억제하는 것이 중요합니다.
pH가 6.0을 초과하는 경우 pepsin(펩신)은 완전히 비활성화되기 때문에 응혈(blood clot)을 용해시킬 수 없고, 효과적인 응혈작용은 pH 5.9 초과시에만 발생할 수 있기 때문에 위 내 pH를 6이상 높이 유지해야 합니다.
차갑게 얼린 생리식염수로 위 세척을 하는 것은 효과가 없으며, 해서는 안 된다는 연구가 나왔습니다. 내시경 지혈치료 후 오메프라졸을 정맥 내 투여하여 재출혈의 빈도를 감소시켰다는 연구결과가 2000년 뉴잉글랜드저널(NEJM)에 발표되었습니다.
판토프라졸은 오메프라졸과 약간 차이점이 있습니다. 특히 화학구조에 있어서 프로톤펌프에 있는 시스테인822(cysteine822)와 시스테인813(cysteine813)에 결합함으로써 매우 지속적인 위산 분비 억제효과를 나타냅니다[도표 3]. 이런 이유로 적어도 생체 외 실험연구에서는 다른 프로톤펌프 억제제보다 장시간의 산 분비 억제효과가 있음을 설명할 수 있겠습니다.

판토프라졸 정주(정맥내 주입)는 인체에서도 강력한 산 분비 억제효과가 있음이 밝혀졌는데, 1990년 독일의 버나드시몬의 연구발표에 의하면, 정상인에서 위산분비 촉진을 위해 최고농도의 펜타가스트린을 주입한 후, 1회 80mg의 고농도 판토프라졸을 정주하였더니 산분비가 극적으로 완전히 억제되는 것이 보고되었습니다.
이것은 졸링거엘리슨증후군(Z-E Synd)에서도 확인되었습니다. 2000년 Gastroenterology에 발표된 바에 의하면, 판토프라졸 80mg 정주 후 21명의 Z-E 증후군 환자 중에서 81%에 해당하는 17명에서 산 조절을 얻을 수 있었습니다. 산 조절(acid-control)이라 함은 15분 동안 산분비가 10mmol 미만을 유지하는 경우를 말합니다.
소마토스타틴은 산 분비를 억제시키는 좋은 약인데요, 판토프라졸과 비교해보면, 소마토스타틴은 급성기에는 산 분비를 90%까지 억제시키지만(pH 4 초과 유지), 문제점은 반복 주입 시 속성내성(tachyphylaxis)이 발생하여 2~3일이 지나면 산 분비 억제효과를 잃게 됩니다. 즉 pH 6 초과 상태를 유지하는 것이 치료목표인데, 소마토스타틴에 의한 pH 6 초과 유지율은 81.5%이며, 판토프라졸 정주에 의한 pH 6 초과 유지율은 82.9%로 판토프라졸이 더 효과적입니다[도표 4].

2007년 American J Gastroen terology에 게재된 논문 ‘내시경 치료 후 재출혈 예방에 관한 판토프라졸과 라니티딘 정주효과 비교’에 대해 말씀 드리겠습니다.
이 연구는 무작위 대조적 이중맹검 방법을 사용하여 1,256명의 환자가 참여한 대규모 연구입니다. 내시경 치료 시행 30일 이후 재출혈 위험도 저하효과에 있어서 라니티딘 정주와 판토프라졸 정주효과를 비교 분석한 것입니다.
혈관노출이 관찰되었던 궤양환자와 활동성 출혈성 궤양 환자를 포함하였습니다. 내시경 치료는 에피네프린 주입과 열응고소작술로 구성되었습니다. 환자는 18세를 초과하는 연령의 출혈성 위 또는 십이지장 궤양을 갖는(Forrest 분류 1a, 1b, 2a에 해당하는) 입원환자들로 구성하였습니다.

H.pylori 감염 여부는 고려하지 않았으며, 처음 72시간 동안은 H.pylori 박멸을 시행하지 않았습니다. 137개 센터에서 3,255명의 환자를 선별하였으며, 이중 1,999명이 제외되어 1,256명이 참여하게 되었습니다. 제외된 원인으로는 Forrest 분류 Ⅱ, Ⅱc, Ⅲ가 22.4%, 정맥류 15.1%, 다발성 병변(병소) 15.1%, 비궤양성 병변(병소) 10.4%, 기타 38.7%로 구성되었습니다.
재출혈을 의심하는 임상적 소견은 1)신선혈액을 구토할 경우 2)불충분한 혈색소증가 또는 수혈 필요성 증가 3)혈역학적 불안전성(①혈색소가1008/L 미만 ②혈색소 저하가 208/L 이상 ③맥박수가 분당 100회 초과시 ④맥박수가 기저치보다 분당 20회 이상 증가 ⑤수축기 혈압이 100mmHg 미만 ⑥수축기 혈압이 기저치보다 20mmHg 이하 이상 저하되었을 때/ 이중 두 가지 해당 시)과 같이 정의하였습니다.

1차적 결과수치의 측정은 서수등급수치(0= 무출혈, 1= 내시경적 지혈을 필요로 하지 않는 소출혈, 2= 추가적 내시경적 지혈을 필요로 하는 대출혈, 3= 수술을 필요로 하는 재출혈, 4= 사망을 초래하는 재출혈)에 근거하여 측정하였습니다.
추가적으로 분석한 내용은 ①72시간 동안 발생된 상부 위장관 출혈을 Forrest 분류(Ⅰa, Ⅰb, Ⅱa)에 따라 분석하였습니다. ②출혈성 궤양의 위치(위, 십이지장) ③H. pylori 감염상태 ④나이, 궤양의 과거력 ⑤내시경 지혈법 종류 ⑥연구 시작 당시 NSAID 또는 저용량 아스피린 또는 항응고제 복용여부 등 입니다.
결론을 말씀 드리면 첫째, 판토프라졸은 분출성 출혈 소견을 나타냈던 환자의 내시경 치료 후 재출혈 발생을 현저히 감소시켰습니다. 둘째, 판토프라졸을 사용한 환자에서의 재출혈 발생률은 13.9%, H2 수용체 길항제 사용 환자에서는 33%이었습니다. 셋째, 위궤양 환자에서의 재출혈을 감소시켰습니다. 판토프라졸의 경우 6.7%, 라니티딘의 경우 14%, 즉 72시간 동안의 판토프라졸 정주는 분출성 출혈, 동맥출혈, 위궤양 출혈 환자에서 탁월한 효과를 나타냈습니다.

아직 발표되지는 않았지만 최근 출혈성 궤양환자에서 판토프라졸 정주와 오메프라졸 정주에 관한 비교연구가 있었습니다.
연구방법으로는 내시경으로 확인된 164명의 출혈성 궤양환자가 참여했으며, Forrest 분류 1a, 2b, 2a, 2b 궤양환자들을 포함하였습니다. 또한 내시경 지혈 후 2시간 이내에 무작위로 선별하여 판토프라졸(81명)과 오메프라졸(83명)을 각각 주입하였습니다. 투여는 처음에 80mg을 1회 주입하고, 시간당 8mg씩 3일간 정맥 주입 하였습니다.
그 결과 재출혈의 비율이 각각 3.7%와10.2%로 판토프라졸이 오메프라졸보다 재출혈 예방에 더욱 효과적이었고 지혈목적의 외과수술 시행의 경우도 각각 1명, 4명으로 판토프라졸이 우수했습니다.

비록 통계적 의의는 없지만 판토프라졸 그룹에서는 1명이 사망하였고, 오메프라졸 그룹에서는 2명이 사망하였습니다. 수혈 발생 비율도 오메프라졸은 50%인데 비해 판토프라졸은 25%로 수혈 받는 비율을 극적으로 감소시켰습니다. 평균 입원 일수도 오메프라졸 그룹에서는 7.1일인데 비해 판토프라졸 그룹에서는 4.6일로 단축시켰습니다.
결론적으로 판토프라졸 정주는 탁월한 산 억제 효과를 나타내며, 출혈을 동반하는 소화성 궤양 환자에서 H2 수용체 길항제와 오메프라졸보다 그 치료효과가 우수하였습니다.
출혈성 궤양에 대한 PPI(프로톤펌프억제제) 역할에 관한 코크레인 분석에 의해 확인되었습니다. 즉 재출혈 위험이 있는 출혈성 궤양환자에서 고용량의 PPI제제를 정주하면 경과를 호전시키고 사망률을 낮출 수 있다는 것입니다. 그 중에서도 판토프라졸이 그 탁월한 산 억제 효과로 인하여 출혈성 위궤양 치료에 가장 적합한 약으로 보여 집니다.

오늘 제가 여러분께 전달 드리고자 하는 내용을 요약하면 △상부위장관 출혈은 생명을 위협하는 상황이며, 다수의 환자가 수혈을 필요로 하고, 지혈목적의 응급수술이 필요할 수 있으며, 상부위장관 출혈의 사망률은 대략 10%(2~15%)에 해당한다는 것입니다. 또한 고용량 PPI 제제로 경과를 호전시키고 사망률을 저하시킬 수 있으며, 판토프라졸은 빠른 작용시작과 지속적 효과로 가장 이상적인 약제라는 것이며, 고위험도의 출혈환자에게 72시간 동안 판토프라졸을 정주하였을 때 타 약제에 비해 월등한 효과를 관찰할 수 있었다는 것입니다.
/ 정리= 김원학 기자 green@bosa.co.kr

[도표 1] Incidence of serious upper Gl Complications form NSAIDs