-후원:유한사이나미드/다림양행
◆유한기 교수(좌장):20년 전에 미국 UCLA에 있는 Judd교수가 프레마린에 대한 임상연구를 했습니다. 그때 저도 처음 프레마린을 접했습니다. 그 당시의 연구 결과를 보면 몸의 각 부위에 있는 수용체에 가장 효과적으로 작용하는 단위는 0.625mg이라고 나왔습니다.
그런데 최근 저용량을 사용한 임상연구가 진행중이라고 하니 효과는 유사하면서 이에 따른 부작용도 적은 치료법이 나올 것으로 기대됩니다. 이번에는 HOPE study에 대해서 박기현 교수께서 간단하게 말씀해주시죠.
◆박기현 교수:HOPE는 프레마린과 프로게스테론의 용량 matching을 여러가지로 하여 여러 투약 효과를 실험한 것입니다. 예를 들면 프레마린 같은 경우에는 0.625mg, 0.45mg, 0.4mg 등으로 나눴습니다. 그리고 자궁내막증식증이나 hot flush 등이 생기는지 알아봤습니다.
프레마린 0.625mg이나 0.45mg을 사용했을 경우 자궁내막에 미치는 영향을 보게 되면 자궁내막증식증이 14%까지 증가하는 것으로 나타나 있습니다.
그런데 여기에 프로게스테론을 1.5mg이나 2.5mg을 추가하면 이 비율이 뚝 떨어집니다. 프레마린 0.45mg하고 프로게스테론 2.5mg을 사용하면 자궁내막 증식증 비율이 0%로 떨어집니다. 또 프레마린 0.3mg을 투여할 때 그 비율은 프로게스테론 0.5mg만으로도 역시 감소됩니다.
다음에 hot flush의 빈도를 보면 자궁내막증식증과 비슷한 비율로 감소합니다. 그러니까 결국 프레마린과 프로게스테론의 저용량도 효과면에서는 유사하다는 것을 알 수 있는 것입니다.
프레마린 0.45mg과 프로게스테론 2.5mg을 투여한 경우 자궁내막증식증은 완벽하게 제거됐지만 질내 에스트로겐 효과를 나타내는 superficial cell은 약 10%정도 증가되는 양상을 보여서 에스트로겐 효과는 없다는 것을 알 수 있었습니다.
◆유한기 교수(좌장):HOPE의 연구 목적은 뼈 손실을 예방하면서 자궁내막 증식증을 억제하는 것입니다. 다음으로 에스트로겐과 프로게스테론의 혼합요법이 지질에 미치는 영향에 대해서 말씀해주시죠, 이진용 교수님.
◆이진용 교수:고지혈증은 주로 55세 이상의 여성에게서 많이 발생되는 것으로 의학적으로 중요한 관심사이기도 합니다. 일반적으로 저밀도 콜레스테롤을 15%정도 감소시키면 고지혈증 환자의 절반 정도가 고지혈증 치료제가 따로 필요 없다는 보고도 있습니다.
NCEP(National Cholesterol Educational Program)에 따르면 고지혈증이 있는 폐경기 여성의 경우 우선 호르몬대체요법을 해보고 이것이 만족스럽지 못할 경우에 스타틴 계통의 약물을 사용하도록 권장하고 있습니다. <표 7>
◆유한기 교수(좌장):대개 55세 이상의 여성 가운데 절반 정도가 고지혈증이 오는데 이런 방법이라면 좋은 효과를 기대할 수 있을 것입니다. 박기현 교수! 뼈에 대해서는 어떻습니까?
◆박기현 교수:이것이 가장 중요한 주제라고 생각합니다. 에스트로겐만을 사용해도 뼈의 밀도 증가효과를 얻을 수 있습니다. 최근 자료에 의하면 에스트로겐을 투여할 때 칼슘을 함께 주는 경우와 에스트로겐만을 단독으로 투여한 경우를 비교해 보면 전자의 경우가 골밀도가 유의하게 증가하는 것을 볼 수 있습니다. 반면 폐경기에 이른 여성에게 칼슘을 단독으로 투여하는 것만으로는 골밀도 소실을 억제할 수 없습니다. 에스트로겐과 칼슘의 병합투여시 에스트로겐 단독 투여보다 골밀도 소실을 보다 효과적으로 예방할 수 있습니다.
◆유한기 교수(좌장):말씀 감사합니다. 다음으로는 김진홍 교수께서 에스트로겐이 중추신경계에 미치는 영향에 대해서 말씀해 주시죠.
◆김진홍 교수:에스트로겐은 다양한 기전을 통해서 뇌와 뇌기능에 영향을 미칩니다. 즉, 중추신경내 neurotropic factor의 발현을 촉진시키고 β Amyloid toxicity(염증반응)로부터 신경세포를 보호하면 신경세포의 재생을 위하여 axonal regenaration과 synaptogenesis를 촉진시키며 신경세포의 Viability를 유지시킵니다.
또 Regional cerebral blood flow를 증가시키며, 신경세포 전달물질의 생성을 촉진시킵니다. 특히 중요한 것은 중요한 신경전달 물질의 생성을 촉진시키는 에스트로겐의 역할입니다. 중추신경계의 신경세포의 핵 안에는 α, β 두 가지의 에스트로겐 수용체를 갖고 있습니다.
에스트로겐 수용체는 hippocampus처럼 기억력을 담당하는 부위를 비롯해 뇌안의 여러 부위에서 발현합니다. 이 수용체는 에스트로겐에 의하여 활성화되며 뇌에 이로운 신경전달 물질을 생성시키게 됩니다.
이런 뇌신경 전달 물질에는 기억력에 관여하는 Acetylcholine, 기분을 좌우하는 Serotonin, 기분 및 자율 신경계를 조절하는 Noradrenaline, 운동조절 능력을 가지는 dopamine 등이 있으며 현재에도 다양한 물질들이 연구 중에 있습니다.
아직 에스트로겐의 효과라는 것은 입증되니 않았지만 에스트로겐은 hippocanus에 작용해 long term verbal memory formation을 강화시키는 것으로 보고 되고 있습니다. 에스트로겐의 중추신경계에서 신경세포 재생 기능은 지질 대사에 관여하는Apoprotein E로서 가양한 유전자형을 가지고 있는데 APOE, APOE3, APOE4등이 가장 흔합니다.
APOE, APOE3는 신경의 손상된 부분을 재건 할 때 마지막 단계에서 작용하지만 APOE4는 이런 기능이 없습니다. 따라서 APOE4 동형 접합자형 유전자를 가지고 있는 여성에서 알쯔하이머씨 질환이 흔하게 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 또한 변형된 APOE 유전자는 뇌 신경섬유에서 염증반응을 일으키는 β-Amyloid protein의 뇌실내 침전을 촉진하는 것으로 알려져 있다.
그러므로 에스트로겐은 APOE4가 아닌 나머지 Apoprotein을 통해 신경세포 재건에 작용합니다.
최근 임상보고에서는 알쯔하이머씨 질환의 증상이 발생 한 후에 복요한 에스트로겐 치료의 인자기능(Cognitive Function)에 대한 효과를 입증하는데 실패하였으며 알쯔하이머씨 질환 부인의 기초 연구에서 에스트로겐과 아세틸콜린의 중추신경계 수준을 증가시키는 약물과의 혼합 사용이 알쯔하이머씨 질환의 치료에 강력한 효과가 있음을 보고하고 있습니다.
결국 많은 케이스 연구 결과 폐경후에 지속적인 에스트로겐 투여와 알쯔하이머씨 질환의 비교 위험도는 연관이 있는 것으로 보고되고 있습니다.
◆유한기 교수(좌장):이제 새로운 연구분야 가운데 당뇨병과 파킨슨 질환에서의 에스트로겐의 역할에 대해서 박혜경 과장께서 말씀해 주시기 바랍니다.
◆박혜경 과장:당뇨병을 가진 여성이 갱년기가 되면 혈당 조절이 잘 안되다가 여성호르몬요법후 좋아지는 것을 임상에서 자주 경험합니다.
당뇨병을 가진 여성은 당뇨병이 없는 여성보다 추적관찰시 사망률이 증가되며 사망의 약 75%는 심혈관질환에 의한 것인데 당뇨병시 동반되는 지질장애, 고인슐린혈증, 고혈압, 혈관내피장애와 혈소판장애 및 응고장애에 의한 것으로 생각됩니다.
당뇨병여성에서 여성호르몬요법은 심근경색을 감소시켜서 에스트로겐을 현재 복용하고 있는 여성에서의 상대 위험도는 0.51입니다. <표 8>
최근까지의 연구를 보면 여성호르몬요법은 최소한 혈당치를 증가시키지 않으며 오히려 혈당 및 당화혈색소수치를 감소시킵니다.
프레마린 0.625mg를 투여한 군에서 위약을 8주 투여한 군과 비교해 본 결과 공복혈당이 132㎎/㎗로 위약군의 155㎎/㎗보다 의의있게 낮았고 당화혈색소수치도 8.6%로 위약군의 9.4%보다 0.8% 낮았읍니다.
프레마린투여후 총콜레스테롤 및 저밀도콜레스테롤이 유의하게 감소하고, 고밀도콜레스테롤은 유의하게 증가하였고, 중성지방은 공복시는 증가되나 식후에는 증가하지 않았습니다. 그러나 경구 에스트로겐 복용으로 중성지방이 300㎎/㎗이상으로 증가된 때는 패치제제로 바꿔 쓰는 것이 좋습니다.
에스트로겐사용으로 혈당조절이 더 잘되는 기전으로 가능성이 있는 것은 에스트로겐이 인슐린저항을 감소시키고, 간에서의 포도당방출을 감소시키며, 췌장에서 β세포의 기능을 좋게 하는 것이 있습니다. 에스트로겐 사용자는 프로인슐린 농도가 낮은데 이는 호르몬을 사용하지 않는 사람에 비해 프로인슐린이 인슐린으로 더 많이 전환되기 때문인 것 같습니다.
또 파킨슨병은 뇌흑질(Nubstantia nigra)의 도파민생성세포의 퇴행성질환으로 떨림과 강직, 운동이 느려지고, 보행장애를 일으키는 질환입니다.
이 질환은 남성에서 빈도가 더 높으며, 나이가 들어가면서 증가되는데, 발병나이가 58~62세로 발병되기 10년전부터 신경세포의 퇴행은 시작된다고 생각되므로 에스트로겐의 보호기전이 시사됩니다.
에스트로겐은 도파민생성세포가 산화스트레스 등에 의해 손상되는 것을 막아주고, 선조체(Striatun)가 도파민의 전달에 더 예민하게 하며 도파민의 재흡수를 감소시켜서 도파민의 작용을 증가시키는 것으로 보입니다.
월경과 호르몬요법으로 에스트로겐에 노출된 기간이 길수록 파킨슨병의 발병나이가 늦어져서 39~64년 노출된 여성은(ERT 13.5년) 발병나이가 62세고, 21~38년 노출된 여성은(ERT 3.5년) 56세로 에스트로겐요법이 발병 나이를 6년정도 늦춥니다. <표 9>
Unifed Parkinson's Disease Rating Scale(UPDRS)에 의하면 에스트로겐을 어떤 시기에라도 썼던 여성 34명과 전혀 쓰지 않았던 104명을 비교하였더니 파킨슨병이 발병된지 5년 이내이고 치료제로 L-dopa를 쓰지않은 파킨슨여성에서는 ERT시 증상의 정도가 약했습니다. 발병이 늦게 된 여성에서 증상이 심한데 복용군에서는 증상이 완화되고 고령에서도 증상이 적었습니다.
파킨슨질환자의 40%서 치매가 발병되는데 대부분에서는 국한된 인지기능장애가 옵니다. ERT는 Mini-mental Status Exam Score를 높게 합니다.
ERT시 새로운 단어를 배우는 능력은 비사용자나 비슷하나, 배운 것을 저장하는 능력이 향상됩니다. 파킨슨병에서 치매가 생긴 군에서는 ERT한 여성이 3.8%이고 치매가 없는 군에서 ERT한 여성은 17.2%로 ERT는 치매를 0.22로 감소시킵니다.
요약하면 에스트로겐은 파킨슨병의 위험과 발병나이를 늦추고 질병의 중증도를 감소시키고, 인지기능장애를 감소시키며, 약제의 효율을 증가시킵니다.
◆유한기 교수(좌장):다음으로는 에스트로겐과 구강 그리고 대장암과 에스트로겐의 관계에 대해서 김정구 교수와 이홍균 교수가 차례대로 말씀해 주시죠.
◆김정구 교수:구강점막이 질점막과 비슷합니다. 따라서 질점막에서처럼 에스트로겐이 부족하면 구강 점막의 수축이 옵니다. 이런 결과로 출혈이 생기죠.
치아의 골밀도가 떨어져 치아의 손실이 오는데 이 때 에스트로겐을 사용하게 되면 4만2,000여명 가운데 약 24%정도가 향상이 되었다는 보고를 접한 경험이 있습니다. <표 10>
◆이홍균 교수:89년부터 98년까지 발표된 연구 논문들을 종합해보면 호르몬대체요법을 받은 여성들이 그렇지 않은 여성들에 비해 대장암의 발병 위험도가 낮은 것으로 되어 있습니다. 역시 에스트로겐이 대장암을 예방하는 것이 아닌가 하는 추측을 하고 있습니다.
현재는 대장에 있는 에스트로겐 수용체가 종양의 생성을 억제하는 것으로 보여집니다.
◆유한기 교수(좌장):우리가 가장 바라는 것은 노화를 예방하고 건강한 삶을 누리는 것이 되겠습니다만 이를 위해 호르몬 제제가 많은 도움이 될 것으로 생각합니다.
마지막으로 폐경기의 여성들의 삶의 질을 높이기 위해 저희들이 노력해야 할 것으로 생각됩니다. 장시간 수고하셨습니다. 감사합니다.