-후원:유한사이나미드/다림양행
◆이진용 교수:그리고 2년째에는 1.00, 3년째에는 0.87, 4년 이후에는 0.67로 계속해서 하강하는 trend를 보입니다. 각 연도별 상대적 위험은 통계적 유의성이 없지만 전체적인 경향은 유의합니다. 그래서 결론은 재발 방지 효과가 없다는 것으로 났습니다.
이 연구가 기존에 발표된 observational study 결과와 다르게 나온 이유를 설명드리죠. 그 원인의 첫 번째가 observational study에서는 selection bias가 있었던 것이 아닌가 하는 것입니다. 즉, 교육정도가 높고 심장질환의 위험성이 적은 사람들이 아무래도 호르몬대체요법를 많이 받는 게 아닌가 싶습니다. 그래서 결국 healthy user effect 때문이라고 추정하고 있습니다.
또 에스트로겐을 복용한 첫 해에는 심혈관계 질환 event가 상승한 이유는 에스트로겐의 prothrombotic effect 때문이 아니냐는 가능성을 제시했습니다. 그리고 에스트로겐을 복용한 후 4~5년이 지나는 시점에서 그 event가 감소하는 이유에 대해서는 lipoprotein의 변화 때문이 아닌가 하는 생각을 하고 있습니다.
그러나 HERS(Heart Estrogen & Progesteron Replacement Study)결과가 우리의 일반적인 생각과 많이 다르기 때문에 이에 대한 반론 역시 만만치 않았습니다. 이들 가운데 몇 개를 살펴보도록 하겠습니다.
먼저 1991년에 lesiure world study의 연구 결과가 발표되었는데 이것은 과거에 심근경색과 뇌졸중, 고혈압을 앓았던 여성들에게 호르몬대체요법을 했더니 심장질환에 의한 사망 위험이 50%정도가 감소되었다는 결과입니다.
또 Sullivan 등은 1997년에 관상동맥 Bypass 수술을 받은 적이 있는 여성들에게 호르몬대체요법을 했더니 10년 후 생존율이 호르몬대체요법을 받은 사람의 경우는 81.4%, Nonuser의 경우에는 65.1%로 현격한 차이를 나타냈습니다.
그리고 HERS 결과가 발표된 직후 나온 Speroff의 논평을 보게 되면 HERS Trial에서 power calculation을 통해서 sample size를 결정하긴 했지만 통계분석에 문제점이 있었던게 아니냐 하는 의문을 제기했습니다.
구체적인 예를 들면, 심혈관계 질환 발생빈도를 1년에 위약그룹에서 5%를 추정했는데 실제로는 3.3%가 발생했으며, dropout rate도 일차 년도에 5%정도일 것이라고 추정을 했지만 실제로는 18%이었습니다.
그리고 recruitment에 있어서도 연구기간 동안 고르게 대상자를 선정해야 하는데 연구 기간 중 후반에 치우쳤다는 비판이 있었고, 이에 따라 분석에 오류가 있을 가능성을 배제할 수 없다는 주장들이 제기 됐습니다.
이러한 문제점들이 호르몬대체요법을 장기간 사용하게 되면 심장보호효과가 있음에도 불구하고 recruitment가 연구 후반부에 치우쳐 있고 follow-up 기간도 예정보다 짧았기 때문에 예상과 다른 결과를 나오게 했다는 지적입니다.
HERS 결과에 대해서 반론을 제기한 사람 가운데 Bush가 있습니다. Bush에 따르면 그 역시 여러 동물실험에서 호르몬대체요법의 심장보호효과가 있다는 것은 증명됐습니다.
HERS Trial에서 상대적 위험도가 1.52라는 결과가 나온 것에 대해선 Bush 자신도 놀라운 결과라고 말했습니다. 그러나 HERS이 결과를 놓고 볼 때 cardioprotective effect가 정말 호르몬대체요법 effect인지, 아니면 healthy user effect인지 규명할 필요가 있으며 그렇기 때문에 좀더 장기간 동안 연구가 필요하며, 에스트로겐을 단독으로 투여했을 때 관상동맥질환에
걸릴 위험도와 관상동맥질환 기왕력이 없는 폐경 여성을 대상으로 연구해야 할 필요성이 있다고 결론지었습니다.
◆유한기 교수(좌장):좋은 말씀 감사합니다. second coronary heart disease event는 절대적으로 다시 생겨서는 안되겠습니다. 다 아시다시피 호르몬대체요법을 하게 될 때는 콜레스테롤 수치를 낮춰야 하고 ldl 수치도 떨어뜨려야 하는 반면에 hdl콜레스테롤 수치는 높여야 합니다. 이렇게 함으로써 coronary heart disease를 예방하고 건강한 삶을 살 수 있도록 할 수 있습니다.
지금 이진용 교수께서 말씀하셨듯이 에스트로겐을 투여할 때 심장질환이 발생할 위험도가 첫 해에 1.52에서 4년 후에 0.67로 떨어지는데 이것은 lipidprofile의 변화와 관련된 것입니다. 따라서 이에 대해 알아둘 필요가 있겠는데요, 송찬호 교수께서 lipid의 변화 특히 HERS에서 프레마린 0.625mg, 황체 호르몬제2.5mg을 대상 환자들에게 투여할 때 lipid에 어떤 변화가 일어나는지 이에 대한 자료가 있으시면 말씀해 주시겠습니까?
◆송찬호 교수:호르몬대체요법이 관상동맥이상에 의한 심장질환 예방에 효과가 있음은 이미 입증되었고 실제 폐경후 호르몬대체요법으로 관상동맥성 심질환에 의한 사망률을 약 50%감소시키는 것으로 알려져 있습니다.
그러나 심장질환이 있다고 확진된 환자에게 호르몬대체요법을 사용하는 것이 어떤가 하는 측면에서는 일관된 연구는 숫자도 많지 않습니다.
이런 점에서 HERS는 매우 의미있는 연구라고 할 수 있습니다.
이 HERS 결과를 보게 되면 좌장께서 말씀하셨듯이 프레마린과 황체호르몬제를 1년간 투여했을 때는 다른 연구 결과와 비교해보면 비슷합니다. 즉 저밀도 콜레스테롤은 약 14%정도 수치가 저하됐고 고밀도 콜레스테롤은 8%정도 수치가 올라갔으며 중성지방은 10%정도 증가한 것으로 나타났습니다. 이 현상은 다른 연구 결과와 크게 다를 바가 없습니다.
그런데 앞서 이진용 교수께서 말씀하셨듯이 에스트로겐을 투여한 지 1년이 지나자 secondary attack이 줄어들지 않고 오히려 심근경색증이 증가하고 그로 인한 사망률 역시 증가한다는 사실은 상당히 흥미 있는 사실입니다. 물론 그 이후에는 뚜렷하게 감소했습니다.
에스트로겐 투여 첫 해에 재발성 발작의 빈도가 상승했던 현상은 연구자들도 예상치 못한 결과로 이들도 이에 대한 원인을 정확하게 파악하지 못했습니다.
다만 몇 가지 가설로 이를 설명하려 했습니다. 즉, 위약의 효과, 에스트로겐과 황체호르몬제제의 영향을 환자군 선택의 문제점 등으로 설명하려 했는데 제 생각으로는 특히 에스트로겐 제제와 관련이 있다고 봅니다.
에스트로겐은 혈액응고 작용이 있고 이 연구 결과를 통해서도 확인되었지만 호르몬 투여 첫해에 정맥혈전색전증, 심정맥혈전증, 폐색전증 등의 빈도가 상승한 현상으로 보아 재발성 심장발작이 투여된 에스트로겐제제와 관련이 있으리라 추정됩니다.
◆유한기 교수(좌장):다음은 윤병구 교수께서 이어서 말씀해 주시죠.
◆윤병구 교수:기존에 보고된 난포호르몬에 대한 여러 임상 관찰연구 (observational study)와 동물실험 그리고 실험실 연구 결과는 매우 일관되게 강력한 심장병 예방효과를 암시하고 있습니다. 따라서 심혈관질환의 예방은 폐경 후 호르몬 대체요법의 가장 중요한 장점으로 기대되며, 심장병의 고위험군에서 흔히 호르몬 치료가 권장되어 왔습니다.
현재 호르몬 대체요법의 심혈관질환에 대한 예방 효과를 밝히기 위한 무작위 할당, 이중 맹검, 위약 대조를 통한 여러 임상시험 (clinical trial)이 진행중 입니다.
이진용 교수께서도 말씀을 하셨지만 Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)는 심장병 환자에서 호르몬 치료의 이차 예방효과를 밝히기 위한 첫 임상시험으로 1998년 8월 발표되었습니다. 결과를 살펴보면 예상과 달리, 전체적으로 호르몬치료는 예방효과가 없었다. 예상했던 혈중 지질변화는 관찰되었으나, 첫 해는 오히려 심근경색 혹은 심장병 사망의 위험이 증가하고 시간이 지남에 따라 그 위험이 감소하는 (early harm and late benefit) 유의한 시간 경향 (time trend)을 보였습니다.
초기의 위험 증가는 예상치 못 했으나, 이미 지질강하제나 인슐린에 대한 임상시험에서 비슷한 양상의 효과가 보고된 바 있습니다. 이에 대해 심장병 노인여성에게 젊고 건강한 폐경 후 여성에서 사용되는 경구용 호르몬 용량이 투여된 결과, 상대적으로 난포호르몬 용량이 너무 높아 혈전증의 위험이 상승하였다는 주장이 있습니다. 심장병 여성에서 저용량 그리고 비경구로 투여된 난포 호르몬의 효과에 대한 연구가 필요하다고 봅니다. 또한 기존에 보고된 이차 예방 효과는 주로 난포호르몬 투여의 결과이나, HERS에서는 난포호르몬과 함께 황체호르몬이 지속적으로 사용되었습니다. 따라서 황체호르몬, 특히 합성 황체호르몬이 난포호르몬의 좋은 효과를 저해할 수도 있는 것입니다.
임상시험 전의 가정보다 대조군의 실재 재발률이 낮았고 중도 탈락률이 높았으므로, 치료효과를 알아내기 위한 통계력 (statistical power)이 부족하다는 견해도 있습니다.
HERS 후기에 관찰된 재발 방지 효과는 기존의 관찰연구 보고와 일치한다. 따라서 등록 환자수가 계획보다 많아서 평균 추적관찰 기간이 시험 전 계획 (4.75년)보다 단축 (4.1년)된 결과, 유의한 통계적 차이가 없었다는 주장도 설득력이 있죠.
한가지 임상시험으로 호르몬치료의 심장병 예방효과에 대한 결론을 내릴 수는 없으므로 현재 진행중인 여러 임상시험 결과가 기대되며, 이를 기초로 한 향후 더 많은 임상 연구가 필요한 상태라고 말 할 수 있습니다.
◆유한기 교수(좌장):그럼 이어서 폐경이상의 호르몬 치료와 재발설 관상동맥 심장질환에 미치는 영향에 대해서도 한 말씀해 주시죠.
◆윤병구 교수:Nurses Health Study (NHS)라는 것이 있습니다. 다 아시겠지만이 NHS는 미국 간호사 약 59,000명에 대한 20년간의 장기간 전향적 연구입니다. 사회경제적 상태가 중요한 심장병의 위험인자이므로, 비교적 동일한 연구집단을 대상으로 장기간 추적한 NHS는 관찰연구이나 호르몬 치료 효과에 대한 대표적 연구로서 자주 인용되고 있습니다.
NHS에서 심장병환자에 대한 호르몬 치료의 이차 예방효과가 HERS와 비슷한 방법으로 분석되었죠. 분석가능한 213명에 대하여 호르몬이 사용된 첫 해의 상대적 위험도는 1.25로 증가하는 경향을 보이나, 이 후는 0.38로 유의하게 감소하였습니다. 이는 HERS와 비슷한 early harm and late benefit 양상을 보이는 결과로서, 향후 초기 위험 증가에 대한 원인 연구가 절실히 요구되고 있다고 하겠습니다.
◆유한기 교수(좌장):말씀 감사합니다. 다음으로 유방건강에 대해서 토론을 해보도록 하겠습니다. 대개 호르몬대체요법을 받는 환자들이 가장 많이 걱정하는 것 가운데 하나가 바로 유방암의 대한 공포입니다. 유방암은 estrogen defendent tumor입니다. 호르몬대체요법을 하게 되면 유방암이 생긴다고들 생각하지만 그러나 이것은 아직 완벽하게 입증이 되질 않았습니다. 또 한가지 유방 조직에 선호적인 환자의 경우 유발할 수 있는 요인이 됩니다.
이번에는 유방암과 호르몬대체요법의 관계 대해서 토론을 해보겠습니다. 먼저 이홍균 교수께서 말씀해 주시죠.
◆이홍균 교수:여성들이 유방암에 대해 민감합니다. 특히 치료를 받는 여성들의 경우에는 더욱 심하죠. 또 호르몬대체 요법으로 인한 치료를 받는 도중에 탈락을 하는 원인도 이 유방암에 대한 공포 때문입니다. 특히 호르몬 요법이 처음 소개되었을 때는 유방암과 호르몬 즉, 에스트로겐이 상당한 관계가 있다고 믿었습니다.
우리나라에서는 유방암의 발생빈도가 미국에 비해서는 훨씬 적긴 합니다만 식생활이 바뀌고 경제가 발달함에 따라서 증가추세에 있습니다. 4~5년 전에는 일년에 약 3,000여건 정도의 유방암 발생보고가 있었습니다만 지금은 약 4,000건 이상 발생되는 것으로 추산하고 있습니다.
우리가 에스트로겐 요법을 할 때 환자들에게 잘 설명을 해 줄 필요가 있습니다. 실제로 1975년부터 1995년까지 에스트로겐과 유방암의 대한 관계를 다룬 연구논문 50여편을 보면 에스트로겐과 유방암 사이에 직접적인 관계가 없다는 것이 대부분입니다.
또 상대적인 위험을 봐도 0.9 혹은 1.2 등으로 에스트로겐과 유방암의 직접적인 관계가 없다는 것이 최근의 일반적인 견해입니다. 장기간동안 Blind Study를 해보면 프레마린과 엠피엘을 투여해도 유방암의 발생과 아무런 관계도 없습니다. 10년 동안 장기간 병행해서 복용을 해도 이 결과는 크게 다르지 않다는 보고도 있습니다.
1988년부터 1992년까지 한 연구에 의하면 유방암이 에스트로겐에 의해 더 많이 발생되진 않지만 오래 사용을 하는 경우에는 약간 높다는 결과가 나온 적이 있습니다. 따라서 5년 혹은 10년 정도 장기간 에스트로겐을 복용하는 경우에는 주의를 기울이는 것이 바람직하다고 하겠습니다.
그렇지만 현재 97년에 보고된 바에 의하면 기존에 호르몬제를 투여받았거나 현재 호르몬제를 투여 받는 사람들의 상대적인 위험도는 대략 1.27에서 1.35정도로 보고 있습니다.
그리고 평균적으로 10년 정도 장기간 호르몬제를 복용했을 경우에는 상대적인 위험도가 약간 높아서 1.9정도로 보고 있습니다.
호르몬 치료에서 에스트로겐을 사용해서 유방암에 걸릴 상대적인 위험도와 다른 위험요인들에 의해 유방암에 걸릴 상대적인 위험도를 비교해 말씀을 드리겠습니다. 음주를 많이 하는 여성의 경우에는 상대적인 위험도가 1.67정도로 오히려 에스트로겐을 투여 받는 여성의 경우가 위험도가 더욱 낮습니다.
또 30세 이상 연령의 산모가 초산을 할 경우도 상당히 높고 특히 비만의 경우에는 더욱 높아서 상대적 위험도가 2.48 정도가 되는 것을 보면 호르몬대체요법을 받는 여성의 경우가 더 낮다는 것을 알 수 있습니다.
이러한 자료들을 볼 때 호르몬대체요법은 안전하지만 장기간 사용을 하는 경우에는 주의를 기울이는 것이 바람직하다고 생각합니다. 이것으로 마치겠습니다.
◆유한기 교수(좌장):네, 감사합니다. 핀란드에서 7740명의 폐경기의 여성을 대상으로 한 연구 결과를 보면 에스트로겐을 복용하지 않는 여성이 유방암에 걸릴 확률은 1.0인데 비해 연구를 할 당시에 에스트로겐을 복용하고 있던 여성의 경우에는 그 확률이 0.57로 나타났습니다. 여기서 알 수 있는 것은 에스트로겐이 유방암과 무관하다는 것입니다.
또 한가지는 에스트로겐 복용기간인데요 5년에서 10년 정도 복용을 했을 경우에 상대적인 위험도는 1.2에서 1.4정도로 그렇게 높은 것은 아닙니다.
그럼 다음에는 호르몬 대체요법을 실시했을 경우 유방암과의 관계는 어떤 것이 있는지 송찬호 교수께서 말슴을 해주시죠.
◆송찬호 교수:이 유방암이 호르몬대체요법에 가장 큰 적이라고 말해도 과언은 아닐텐데요. 지금 처방하는 의사나 처방받는 환자들 모두 에스트로겐을 복용하게 되면 유방암에 걸린다는 생각을 하고 있습니다. 그래서 사용이나 처방을 기피하는 거죠. 그러나 지금까지 발표된 연구의 결과를 말씀드리겠습니다.
대표적인 것이 미국에서 12만 2천명의 간호사를 대상으로 1976년부터 20년간 조사한 결과입니다. Nurse Health Study라고 하는 이 연구와 더불어 지난 1997년에 기존의 발표된 51개의 역학조사 결과를종합해 보고에 따라서 말씀을 드리겠습니다.
결론부터 말씀을 드리자면 에스트로겐의 복용과 유방암과의 관계는 별 관계가 없다는 것입니다. 좀 더 구체적으로 말씀을 드리면 5년 동안 에스트로겐 사용시 유방암의 위험성은 거의 없고 10년 이상 사용했을 때 상대적 위험도가 약간 높아 진다는 것입니다.
다시 말해서 5년간 사용했을 경우 1,000명당 2명, 10년간 사용했을 경우 1,000명 당 6명 정도의 유방암 환자가 추가로 발견되는데 이는 호르몬대체 요법과 상관있을 수도 있지만 에스트로겐 때문에 유방암이 발생했다고 할 만한 명확한 근거는 없다는 것입니다.
또 미국 의학협회에서 지난 1998년에 일반인들을 위해서 책자를 하나 만들었습니다. 폐경기 필수 가이드(Essential Guide to Menopause)라는 이름의 책인데 이 책에 의하면 호르몬 대체 요법을 받지 않은 여성의 경우 유방암 발생 위험성이 100명당 12명으로 나와있습니다. 그런데 호르몬 대체 요법을 사용한 여성의 경우에는 10년이상 계속해서 사용할 경우에는 유방암 발생 위험이 100명당 14명 전후로 나타났지만 10년보다 적은 기간에 걸쳐 사용할
경우에는 받지 않은 경우와 비교하여 차이가 없다고 나와 있습니다.<표 4>
그렇지만 심혈관질환으로 인한 사망이 유방암 사망과 비교할 때 10배 이상 높아 대체요법에 의한 심혈관 질환 예방이 더욱 중요하다고 이 책은 강조하고 있습니다.
또 한가지 특이한 것은 호르몬 대체요법을 사용할 때 진단된 유방암의 예후가 호르몬 대체요법을 사용하지 않은 여성에 비해 좋은 것으로 알려져 있다는 것입니다.
그리고 유방암 병력이 있는 환자에 대해 호르몬 대체 요법을 사용했을 경우 유방암의 재발율은 호르몬 대체요법을 사용하지 않았을 경우에 비해서 큰 차이가 없습니다. 그러나 유방암이 재발했을 경우 사망률은 호르몬 대체 요법을 받은 그룹이 받지 않은 그룹에 비해 오히려 낮은 것으로 나타났습니다.
정상 여성이 유방암에 걸릴 확률을 1이라고 할 때 유방암에 걸릴 확율이 높은 상대적 위험도를 살펴보겠습니다. 유방암의 과거력이 있는 여성이 7로서 가장 높으며 유방조직 검사상 비특이성 조직 증식소견이 있는 경우는 3~5로 비교적 높게 보고 있습니다.
또 첫 분만을 30세 이후에 한 여성 은 위험도가 2.3이며 비만 여성의 경우 1.5로 나타나 있습니다. 그러나 이에 비해 호르몬 대체요법을 실시한 여성 가운데 5년간 받은 여성은 1.1, 10년 동안 받은 사람은 1.3으로 나타나 오히려 가장 낮다고 할 수 있습니다.
다음으로 임상적, 실험적 연구 결과를 종합해서 말씀을 드리겠습니다. 내인성 에스트로겐이 유방암 세포의 성장을 촉진하는 것은 분명하지만 유방암의 원인인자는 아닐 것으로 여겨지고 있으며 대체요법으로 투여되는 외인성 에스트로겐 역시 유방암발생의 원인이라는 증거는 없습니다.