◆황평한 교수:먼저, Erythromycin은 1952년도 필리핀의 땅의 미생물로부터 처음으로 분자구조를 합성한 것 같습니다. 14개 링을 가지고 있는 macrocyclic 자체를 macrolides로 명명을 하고 있고 두개의 당에 붙어있는 구조를 형성하고 있습니다. erythromycin이 macrolides 의 기본구조이기 때문에 이들의 특성들을 보면, 물에 잘 녹지 않는 약한 수용성과 위산에 의한 불활성화를 가지고 있습니다. 위산의 저항 향상을 보완하기 위하여 erythromycin estolate를 변형시킨 제제도 있습니다. erythromycin의 작용기전으로서는 박테리아에 있는 리보솜단백질(ribosomal protain) 생성을 억제하고 치료량에 대해서는 bacteriostatic 한 효과를 가지고 있지만 많은 양의 경우에는 bacteriocidal한 면을 가지고 있기 때문에 약제 내성이 있다고 생각할 시에는 투여양을 두배로 올리는 것이 가장 적합한 치료방법이 아닌가하는 생각이 듭니다. 주로 약리작용으로서는 경구투여 후에 십이지장에 거의 흡수가 되고 최고혈중농도는 제형에 따라 다양한 시간을 가지고 있습니다. 다음으로 erythromycin이 좋은 약물이지만 부작용으로서는 가장 손쉽게 볼 수 있는 것이 위산에서의 불활성화된 대사물질로 인한 구토와 복통 등 소화기 증상이 동반돼 문제점으로 지적되고 있습니다. erythromycin estolate는 장기간 복용하게 되면 intrahepatic chlestasis를 발생시켜 소아과 영역에서는 7~10일이상 투여하지 않는 것이 추천되고 있습니다. 또한 erythromycin은 주로 간에 있는 cytochrome p-450에 의해 대사가 되기 때문에 간질환이 있는 환자에게는 배설장애가 초래되므로 금기시 되고 있습니다. theophylline이나 digoxin 같은 물질은 erythromycin과 상호작용하여 혈중농도를 높여주고 cyclosporinA는 신독성을 향상시키기 때문에 이러한 물질을 병합할때는 주의를 요합니다. 일반적인 erythromycin의 적응증을 보면, 급성호흡기감염이 주종을 이루고 있고 Legionellosis의 1차 선택약으로 언급되며 피부감염이나 생식기질환과 더불어 페니실린 allergy일 경우에 대체 약물로 사용되고 있습니다.
다음으로 Roxithromycin은 탄소 9번에 있는 하이드록실기가 케톤기로 변형된 것으로 특성을 살펴보면, erythromycin의 위장장애(GI trouble)를 약간 개선했으며 앞서 언급했듯이 FDA 공인이 안된 유일한 약물입니다. 그러나 항산성을 가져 경구투여후 흡수가 잘되는 것으로 알려져 있습니다. 소량을 투여해도 혈중농도가 높기 때문에(반감기 7~10H) 2회 투여로 가능하며 폐에 잘 침투하는 것으로 되어 있습니다. 항균작용으로는 erythromycin과 비슷하나 시험관내 항균력은 일반적으로 erythromycin보다 떨어진다는 보고가 많이 있습니다. 특히 H.influenzae나 M.catarrhalis, Camphylobacter에서는 erythromycin에 비해 2~4배 약한 항균력을 가진 것으로 되어 있습니다. 그리고 theophyllin과 약간의 상호작용이 문제가 되는 경우가 있고 ergotamine같은 경우에는 손가락이나 발가락에 혈행장애를 유발시키므로 병합 투여시 주의를 요하는 사항입니다. 부작용으로는 소화기 증상이 가장 많고 피부발진도 생성될 수 있습니다.
세번째 Clarithromycin 자체는 6번 하이드록실기가 메틸기로 바뀐 형태로 14개의 링을 가진 Lactone링으로 구성되어 있습니다. 특성을 보면 erythromycin이나 roxithromycin보다는 효과나 안정성이 개선돼 있고 특히 H.pylori에 항균력이 있기 때문에 duodenal ulcer의 한 약제로 사용되고 있습니다. 투여 2시간 후에 최고 혈중농도를 보여 혈중농도보다 조직농도가 높다는 것은 이미 알려진 사실입니다. 약리작용에서는 반감기가 약 5시간이므로 적은 용량을 투약해도 erythromycin과 비슷한 효과를 보입니다. 그러나 신장애나 간장애가 있을 경우에는 훨씬 늦게 배설되기 때문에 부작용이 일어날 수 있으므로 주의를 요합니다. 또 유일하게 대부분 대변이나 소변으로 배설되는 것으로 알려져 있습니다. 항균작용은 앞서 언급했던 erythromycin이나 roxithromycin과는 달리 Legionella, Chlamydia, Mycobacterium avium에서 우수한 항균력을 지니고 있고 특히 H.influenzae에서는 erythromycin보다 약 2배의 항균력을 가지고 있습니다. 그러나 최근에 보고됐듯이 S.epidermidis에는 75%에서 저항력을 가지고 있고 H.influenzae에서는 50%의 저항력을 보이고 있습니다. 약물의 상호작용인 면에서는 앞서 언급했던 erythromycin이나 roxythromycin과 비슷한 양상을 보이고 있습니다. 부작용으로서는 다른 macrolides계통과 같은 소화기 증상 및 피부발진과 함께 간 장애가 유발될 수 있다는 보고가 많이 되고 있습니다.
Azithromycin은 앞서 말씀드린 다른 약물과 달리 15개의 lactone 링으로 되어 있는 점이 특이합니다. 따라서 앞의 macrolide 계통으로 불리기 보다는 azalide계통으로 분류가 되고 있고 다른 macrolide 약물과 비슷한 항균작용을 가지고 있습니다. 특히 그람 음성균과 세포내 병원체 및 H. influenzae에 강한 항균력을 가지고 있습니다. 역시 비수용성이며 항산성이 강한 것으로 알려져 있습니다. 평균혈중 농도가 경구투여 후 2시간이 지나 나타나고 이러한 것들이 erythromycin보다 훨씬 높은 4배의 혈중농도를 가지고 있습니다. 식균세포(phagocyte)에 의한 약물 전달로 감염부위의 농도가 상당히 높고 조직의 선택성과 세포 침투능력이 있기 때문에 조직내 긴 반감기(41시간)의 특성을 나타내고 있습니다. 이로 인해 1일 1회 투여가 가능하고 환자의 순응도 또한 상당히 좋은 것으로 보고되고 있습니다. 즉, 단기 투여로 장기 효과를 볼 수 있으며 많은 보고에서는 투여 4주후까지도 azithromycin이 소변으로 배설된다는 사실이 입증됐으며 링구조 차이로 인해 다른 macrolide와 교차 내성이 거의 없다고 알려져 있습니다. azithromycin의 항균작용을 보면, 일반적으로 erythromycin과 비슷한 양상을 보입니다. E.coli, Salmonellae, Shigellae, Yersinia에 높은 항균작용을 보이고 있고 시험관내(invitro) activity를 보면 erythromycin에 비해 H.influenzae는 4~8배, Moraxella catarrhalis 4배, Gonococcus 8배, Mycoplasma pneumoniae 10배 등의 높은 항균력을 지니고 있으나 Staphylococcus, Streptococcus에는 erythromycin과 비슷하거나 약한 항균력을 보이고 있습니다. 부작용으로 소화기 증상이 있으나 다른 macrolides에 비해 약한 편이며 배설이 문제가 됩니다. 즉, 조직내 침투가 빠르기 때문에 이러한 점이 장점으로 작용할 수 있지만 단점으로도 작용할 수 있다고 하겠습니다.
macrolide계의 스펙트럼에서는 먼저, Gram-positive bacteria에서 Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes 등에 antimicrobial activity를 가지고 있고 Gram-negative로는 Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis 등 일반적인 상하기도 감염에 항균력을 가지고 있습니다. 특히 intracellular organisms에서는 Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae에서 상당한 항균력을 가지고 있는 것 같습니다. 지금까지 앞에서 언급했던 내용을 정리하면, Gram-positive 중 MSSA에서 erythromycin에 비해 azithromycin은 비교적 같은 수치를 보이고 있으나, roxithromycin은 이것보다 약한 것 같습니다. MRSA는 4가지 약물이 비슷한 양상을 보이고 있습니다. Streptococcus pyogenes에서는 azithromycin이 비교적 약한 항균력을 보이고 있습니다. 반면 Gram- negative bacteria에서는 Haemophilus influenzae와 Moraxella catarrhalis에서는 다른 약물보다 azithromycin이 강한 항균력을 보이고 있고 이밖에 Mycoplasma pneumoniae에서도 azithromycin이 훨씬 강한 항균력을 나타내고 있습니다. 마지막으로 macrolide의 용량과 용법에 대해 살펴보면<표 3>, erythromycin의 경우는 소아에서 5~10mg를 하루 4회 1~2주간 투여하고 roxithromycin은 2.5mg를 1~2주, clarithromycin은 7.5mg를 하루 2회씩 10일간 투여하고 특히 azithromycin은 하루 10mg씩 1회 3일 요법으로 많은 추천을 받고 있는 상태입니다. 지금까지 말씀드린 바와 같이 macrolide의 차이는 별반 없으나 약을 먹이기 어려운 소아환자에게 치료효과를 위한 순응도를 높이기 위해서는 다른 약제에 비해 1일 1회 복용약이 좋을 것이라 생각합니다.
◆차성호교수(좌장):혹시 약의 상호작용에서 azithromycin의 경우에 대한 정확한 정보가 있습니까?
◆황평한교수:macrolides 계통은 앞서 설명드린 바와 같이 거의 비슷한 양상을 보이고 있습니다. 정확한 범위는 안 나와 있지만 azithromycin의 경우도 다른 약제들과 비슷한 것으로 알고 있습니다.
◆홍영진교수:제가 보충 설명을 드리자면, azithromycin만 간에서 cytochrome P-450를 관여하지 않기 때문에 다른 약과 병용에는 별 문제가 없습니다.
◆차성호교수(좌장):네 잘 들었습니다. 그럼, 마지막 발표자인 원광의대 김종덕교수님이 'azithromycin의 투여 용법의 특징(3~5일 단기 요법의 장점과 단점)'에 대해서 말씀해 주시겠습니다.
◆김종덕교수:앞서 여러 교수님들이 많이 논의했던 부분과 중복되는 경우가 있는 것 같아 간단히 말씀드리겠습니다.
Azithromycin은 앞서 논의됐던 대로 다른 macrolides 약물에 비해 순응도나 부작용, 약물의 상호작용 등 모든 면에서 월등하다 할 수 있습니다. 우선, azithromycin(소아용 건조시럽 40mg/ml)의 용법용량을 살펴보면, 3일요법과 5일요법 두가지가 있습니다. 3일요법은 소아의 경우 10mg/kg을 1일 1회 총 3일간 투여하는 방법이며 5일요법은 첫 날 10mg/kg을 1일 1회 투여하고 둘째날부터 제5일까지 5mg/kg을 1일 1회 투여하는 방법으로서 두 요법 모두 총 30mg/kg의 용량을 투여하는 방법입니다. 두 용법은 임상적으로 효과나 안전성면에서 통계적으로 차이가 없으나 투여 종료 시점에서 최고 혈중농도가 3일요법이 5일요법보다 약간 높다는 차이기 있습니다. 그리고 시럽에 바나나·체리 향이 첨가되어 있어 소아들이 잘 먹는 것 같습니다. 특히 학동기 아동에게는 학교생활중에 투약이 필요없이 하루 한번 복약에 대한 잇점이 상당하다고 생각합니다. 앞서 언급된 내용이지azithromycin은 조직내 반감기가 길기 때문에 1일 1회 요법이 가능하고 총 투여기간도 3일 요법으로 충분한 장점을 지니고 있습니다. 이 때문에 기존의 약제들이 1일 2~4회 투여를 10~14일 정도 투여해야 하는 불편한 점들을 개선시킬 수 있는 약제라고 생각합니다. 특히 어린이들의 경우 대부분 약복용을 싫어하기 때문에 단기요법으로 치료를 할 수 있다는 것이 큰 장점입니다. 보통 azithromycin 3일 투여 후 약물의 조직내 농도는 약 10일 정도까지 치료농도 이상으로 존재하고 있어 지속적인 치료가 투약 중단 후에도 계속 진행돼며 다만 임상적으로 3일 투약 후에 복용을 중단할 시점에서 완치가 되지 않았음을 인지하고 투약 중단을 환자 혹은 환자의 부모에게 지도할 때, 환자가 충분히 이해하지 못하는 경우가 간혹 있습니다. 이는 약물의 특성을 충분히 환자가 인지하지 못함으로써 생기는 오해가 될 수 있어 임상의로서 처방시 까다롭게 생각될 수 있습니다. 그러나 최근 들어 여러 치료 약물들이 이처럼 환자들의 순응도를 높이기 위해 서방형으로 많이 개발되어오고 있고 이에 대한 인식도 점차 바뀌어 가고 있는 추세이므로 임상가에서 이러한 약물의 특성을 투약하는 환자나 환자의 부모에게 충분히 설명을 해 주어야 될 필요가 있다고 생각합니다. azithromycin 단기 용법의 단점은 약물의 조직내 반감기가 길기 때문에 부작용에 의한 약물의 복용 중단을 해야 할 경우 지속적으로 약물이 충분히 체외로 배설되는 시기까지 모니터링을 해야 한다는 점입니다. 밝혀진 부작용으로는 다른 macrolides 약물과 마찬가지로 설사(5%), 구역질(3%), 복통(3%) 등 주로 위장관계 장애가 발생한다고 보고되고 있으나 저같은 경우는 아직까지 임상에서 한 건도 발생하지 않았고 기타 전신적인 부작용은 흔치 않은 것으로 보고되고 있습니다. 여기서 한가지 주목할 사항은 혈중 약물 동태(pharmacekinetics)와 조직 내 동력학이 차이가 난다는 것입니다. 앞서 언급된 내용이지만 반감기도 혈중 반감기가 훨씬 짧으며 조직 내 최고 농도로 최고 혈중농도보다 최고 10배 정도로 훨씬 높게 나타난다는 사실입니다. 이는 혈류를 통한 이동으로 나타날 수 있는 전신적인 부작용의 가능성이 낮은 점을 설명해 줄 수 있을 것으로 사료됩니다. 결론적으로 기존의 macrolides 항생제에 비하면 가장 우수한 항생제가 아닌가 생각됩니다.
◆황규근교수:앞에서 언급됐지만 순수한 소아상하기도 감염에 macrolides 약물 하나만을 쓸수 있느냐에 대한 논의가 있었습니다만 사실, 한가지만의 처방으로는 불안감이 있습니다. 앞서 홍교수님께서 말씀하셨지만 일반적인 폐렴 발생시 원인을 모를때 5세이상 일때는 에리스로마이신과 3세대 세파를 병합사용합니다만, 검사상 지스로맥스의 스펙트럼에 들어가는 균이면 3~5일간 경구용 지스로맥스 단독으로 사용할 수 있음에도 불구하고 불안하기 때문에 단독보다는 다른 항생제와 병용하여 사용하는 경향이 있습니다.
◆김종덕교수:개인적인 의견입니다만, macrolides 약제들은 이 약제에 감수성이 있는 균의 리보솜에 작용하여 단백질 합성을 저해하여 약효가 나타나는 것으로 알려져 있는데, 이에 한하여 우리가 흔히 말하는 '페니실린' 계열의 약물이 좋은 항생제라고 말하는 이유는 인체세포에는 없는 세균의 세포벽을 파괴해서 균을 사멸시키기 때문이라고 생각합니다. 따라서 입원할 정도로 폐렴증상이 분명하고 Mycoplasma 이외에 세균감염의 가능성이 높다면 macrolides 계열의 항생제를 투여하는 것은 제고하여야 할 것으로 생각됩니다.
◆황평한교수:홍교수님께 제가 한가지 여쭤보고 싶은게 있습니다. macrolides 약물들이 azithromycin를 제외하고는 모두다 6개월 미만의 애기들에게 안전성이 인정된 바가 없습니다. 6개월 미만 영아에게도 macrolides를 사용해도 되는지에 대해 묻고 싶습니다.
◆홍영진교수:네, FDA가 승인하는데는 상당한 시일이 소요됩니다. 실제 연구보고에서는 그 이하의 연령에 사용하여 별 다른 부작용은 보고하고 있지는 않습니다. 그러나 6개월 이하에서 사용할 수 있을지의 여부는 제가 말씀드릴 수 있는 것은 아니며 제품 설명서에 있는대로 사용하는 것이 좋겠지요.
◆박종용교수:좌담회 초기에 제가 언급했지만, 아이들이 macolides 약물을 다량 복용했을때 부작용은 없습니까?
◆홍영진교수:실제로 3일분을 한꺼번에 먹이는 치료를 연구중에 있고 지금까지의 연구결과를 보면 부작용도 별다른 차이가 없는 것으로 나왔습니다. 그러나 어느 정도의 양까지 먹어도 문제가 없는지는 잘 모르겠습니다.
◆차성호교수(좌장):마지막으로 발표해 주신 김종덕교수님을 비롯한 여러 선생님들 말씀 잘 들었습니다. 이로써 오늘 주제에 대한 발표와 토론을 마치겠습니다. 끝으로 오늘 좌담회 주제인 '소아 상하기도 감염성 질환에 있어 macrolides 투여의 실태와 개선방안'에 대해 발표해 주신 여러 선생님들께 감사 드립니다.
특히 이번 좌담회를 주관하신 의학신문·일간보사와 후원사인 한국화이자제약(주)에도 깊은 감사를 드립니다. 또한 멀리 동아의대, 원광의대, 전북의대에서 오신 교수님들께 특별히 고마움을 표합니다.
제가 오늘 좌담회의 결론을 간단히 정리해 보겠습니다.
논의 중에도 나왔지만 우리 의사들이 항생제를 부적절하게 많이 사용하고 있는 것이 사실입니다. 앞으로 의약분업이 시행되면 좀 더 신중한 항생제 처방이 고려될 것이고, 오늘 언급된 macrolides 항생제를 부적절하게 많이 투입하게 되면 쉽게 내성균을 유발시키는 경향이 있지만 선별투여를 하게 되면 가역적으로 내성균의 출현을 감소시킬 수 있다는 것을 여러 외국 문헌에서 볼 수 있습니다. 특히 소아환자들의 상하기도 감염의 항생제 투여에 rationale가 있을 때 적절한 항생제를 투여하여야 할 것입니다. 최근 새로운 macrolides의 서로 다른 약리학적 특성을 이해하여 항생제를 투여할 필요가 있을 때에는 순응도를 높힐 수 있는 방향도 함께 고려되야 할 것으로 생각됩니다.
이것으로 간단히 결론을 대신하겠습니다. 긴 시간동안 발표에 임해주신 선생님들과 자리를 마련해 주신 관계자분들께도 다시한번 감사드립니다. 감사합니다.
<정리=이창진 기자>