◆박승정교수:허혈성 뇌졸중, myocardial infarction, peripheral infarction, peripheral vascular disease와 같은 atherosclerotic vascular disease가 있는 환자를 대상으로 아스피린과 클로피도그럴을 비교한 CAPRIE trial에서 클로피도그럴은 중증 심혈관사건의 예방과 약물의 안정성에서 아스피린과 대등한 결과를 보였습니다.
스텐트 시술시 스텐트혈전증의 예방에 대한 클로피더그럴과 티클로피딘의 비교연구는 randomized trial인 CLASSICS study에서는 MACE나 심근효소의 상승에 있어서 양군간에 차이가 없었으며 Issam등이 시행한 non-randomized study에서도 클로피더그럴은 티크로피딘에 비해 적은 부작용을 보였습니다. stent thrombosis와 1-month MACE에서 대등한 효과를 보여 스텐트후의 효과적인 항혈약으로 사용될 수 있음을 암시하였습니다.
그러나 조지등이 행한 non-randomized study에서는 클로피더그럴이 클로피딘군에 비해 스텐트 혈전증의 발생이 높은 경향이 있어 poststenting amtithrombotic regimen으로서 클로피더그럴의 효용성에 대해서는 앞으로 좀더 체계적인 randomized study가 필요하다고 하겠습니다.
또다른 항혈소판제제인 Cilostazol은 phosphodiesterase typeIII를 억제하여 CAMP의 세포내 농도를 높여 혈소판의 활성을 저하시키는 약물로 이러한 항혈소판작용외에 vasodilatory action과 평활근세포의 증식을 억제하는 작용이 있는 것으로 알려져 있습니다. Cilostazol의 스텐트혈전증예방에 대해서는 박 등은 99년 490명을 대상으로한 randomized study에서 cilostazol은 심장사건, 스텐트 색전에서 티클로피딘과 차이가 없었으며 neutropenia와 같은 심각한 부작용이 없어 스텐트 시술시 효과적인 항혈전 처방으로 사용할 수 있었습니다. 99년 Etsuo등은 balloon angioplasty 후에 cilostazol과 아스피린의 대조군 실험에서 cilostazol이 심장사건의 증가없이 restenosis rate를 감소시킨다고 하였습니다. Kozuma등도 P-S스텐트 implanatation후에 cilostazol이 티피클로피딘에 비해 restenosis를 감소시키는 경향이 있다고 하는등 cilostazol이 smooth muscle cell proliferation의 억제효과에 의해 coronary intervention시 restenosis rate를 줄인다는 연구들이 있으나 이에 대해서는 좀더 체계적인 randomized study가 필요하다고 하겠습니다.
◆노영무교수(좌장):감사합니다. 이번에는 여러 항 혈소판 제제가 있지만 최근 소개되고 있는 클로피도그럴에 대한 성적을 살펴보았으면 합니다. 박정의 교수님께서 지금까지 나온 클로피더그럴의 임상연구성적등에 대해 말씀해 주십시오.
◆박정의교수:항혈소판제제들을 이용한 선행된 142개의 임상연구(73,000명의 고위험군을 대상으로 했음)에서 항혈소판제제는 허혈성 뇌졸중, 심근경색 및 혈관질환에 의한 사망을 25% 낮출 수 있었습니다. 이러한 연구배경을 가지고 CAPRIE trial에서는 1만9,185명의 동맥경화성 심혈관질환자(뇌졸중, 심근경색증, 말초동맥협착증)들을 대상으로 'Clopidogrel' 75mg/일과 Aspirin 325mg/일 투여를 비교하고 있습니다. 대상환자중 심근경색증환자가 6,302명, 말초동맥질환이 6,452명, 뇌졸중이 6,431명이었습니다. 방법은 다기관, 전향적, 무작위, 맹검법으로 하였습니다. 관찰 기간은 3년이며 주요 관찰대상은 관찰기간동안에 뇌졸중, 심근경색증, 혈관질환에 의한 사망을 보았습니다.
성적을 보면 3년 관찰기간중 aspirin을 투여한 군은 뇌졸중, 심근경색증, 기타 혈관질환에 의한 사망이 5.83%에서 발생하였으며, 'Clopidogrel'군은 5.32%에서 발생하여, 상대적인 위험감소(relative risk reduction)가 8.7%있었습니다. 3년 관찰기간중 1,000명 투여 환자중 위약투여군에서는 20.3%에서 심혈관사건이 발생위험이 있었으며, Aspirin투여군에서는 15.2%, 'Clopidogrel'투여군에서는 14.1%의 누적위험이 있었습니다. 이를 다르게 표현하면 1,000명 투여 환자중 위약은 1년에 7.7%의 심혈관사건이 발생하였으며, Aspirin투여군은 5.8%, 'Clopidogrel'은 5.3%에서 events가 발생하였습니다.
따라서 'Clopidogrel'은 Aspirin에 비해서 1년에 26%의 심혈관사건이 예방효과가 입증되었습니다. 1,000명을 1년 치료시에 aspirin은 19명의 심혈관사건 발생을 예방할 수 있으며, 'Clopidogrel'은 24명의 심혈관사건 발생을 예방할 수 있고, 고혈압약제는 8명의 심혈관사건을, ACE억제제는 18명의 심혈관사건을 예방할 수 있는 것으로 알려졌습니다.
약제의 부작용을 보면 뇌출혈이 Aspirin의 경우 0.49%, 'Clopidogrel'의 경우 0.35%, 위장관 출혈은 Aspirin의 경우 2.66%, 'Clopidogrel'의 경우 1.99%로 'Clopidogrel'의 경우 유의하게 낮았습니다. 위장관 궤양은 Aspirin의 경우 1.15%, 'Clopidogrel'의 경우 0.68%로 'Clopidogrel'의경우에 유의하게 낮았습니다. 소화장애, 오심, 구토는 Aspirin의 경우 17.59%, 'Clopidogrel'의 경우 15.01%로 'Clopidogrel'의 경우 유의하게 낮았습니다. 설사는 Aspirin의 경우 3.36%, 'Clopidogrel'의 경우 4.46%로 'Clopidogrel'의 경우 유의하게 높았습니다. 피부 발진 또한 Aspirin의 경우 4.61%, 'Clopidogrel'의 경우 6.02%로 'Clopidogrel'의 경우 유의하게 높았습니다. 백혈구 감소는 Aspirin의 경우 0.17%, 'Clopidogrel'의 경우 0.10%로 양군간에 유의한 차이가 없었습니다.
결론적으로 'Clopidogrel'은 aspirin에 비해 심근경색증, 뇌졸중,혈관질환사망을 1년에 26% 더 예방할 수 있었으며, 심근경색의 위험을 19% 더 낮출 수 있었습니다. 또한 위장관출혈은 낮았으며, 이로 인한 병원 입원도 줄일 수 있었습니다.
관상동맥에 stent삽입시에 아급성혈전에 의한 막힘을 예방하는데 있어서의 약제시험에는 선행된 ISAR, FANTASTIC, MATTIS, STARS trial에서 Ticlopidine은 Aspirin + Coumadine치료에 비해서 사건 즉 사망, 심근경색증, 혈관재관류시술을 반 이하로 현저하게, 유의하게 낮출 수 있다는 선행된 보고들이 있었습니다.
Classics trial은 'Clopidogrel'과 Aspirin을 관상동맥에 stent삽입시에 비교한 국제적인 임상연구로서 주로 유럽의 국가들이 참여하였습니다. 총 1,020명의 환자를 대상으로 하였으며, 28일에서 총사망율, 중요심장사건(사망률, 심근경색증, 혈관병변 재관류치료율)을 관찰하였습니다. 투여군은 3군으로 나누어 첫째군은 Ticlopidine 250mg을 1일 2회 투여하였으며, 둘째군은 'Clopidogrel'을 1일 75mg만 쓴군, 셋째군은 'Clopidogrel' 300mg을 loading한후 1일 75mg씩 쓴 군으로 나누어 연구하였습니다. 세군모두에서 Aspirin을 1일 325mg병행 투여하였습니다.
성적을 보면 주요 비심장사건(중요한 출혈, 백혈구감소, 혈소판감소, 부작용에 의한 조기 약물 중단)이 Ticlopidine을 쓴 첫째군의 경우 9.12% 'Clopidogrel'을 쓴 2및 3군의 경우 4.5%로 'Clopidogrel'을 쓴 경우에 유의하게 낮았습니다. 'Clopidogrel' 유지용량만 투여한 2군의 경우에는 6.3%, 300mg을 loading한 3군에서는 2.9%로서 'Clopidogrel'의 loading은 주요 심장사건의 발생에 나쁜 영향을 주지 않았습니다. 심장사건이 아닌 이유에 의해서 약을 조기 중단한 경우는 Ticlopidine의 경우 8.2%, 'Clopidogrel' 유지용량만 쓴 경우 5.1%, 'Clopidogrel'을 loading한 경우가 2.0%였습니다.
주요 심장사건(사망, 심근경색,혈관병소 재관류치료)은 Ticlopidine의 경우 0.9%, 'Clopidogrel'유지용량만 쓴 경우 1.5%, 'Clopidogrel' 300mg loading한 경우 1.2 %로 각 군간에 유의한 차이가 없었습니다. 결론적으로 관상동맥에 stent삽입시에 'Clopidogrel' + Aspirin은 Ticlopidine + Aspirin에 비해 우수합니다. 'Clopidogrel'의 loading dose는 혈액학적 또는 출혈위험의 증가없이 잘 복용되었고, 심장사건은 3군에서 모두 낮았으며, 각군 사이에 유의한 차이가 없었습니다.
◆노영무교수(좌장):대단히 감사합니다. 클로피더그럴에 대한 임상연구결과에 대해 간략하게 요약을 해주셨습니다.
지금까지 아홉분의 교수님들이 항혈소판제제 전반에 대한 것과 임상응용, 새로나온 클로피더그럴에 대해 말씀해주셨습니다. 지금 이 시간에는 자유롭게 항혈소판제제를 사용해 오시면서 그간 경험하셨던 여러 문제에 대해 의견을 나누어 보도록 하겠습니다. 먼저 제가 질문을 좀 하겠습니다. 지금 아스피린을 1차 예방 치료로 쓴다고 하셨는데 여러 교수님들께서는 실제로 임상에서 아스피린을 얼마나 자주 권하십니까? 고위험군 환자들 , 예를 들어 고혈압이 있고 혈중 콜레스테롤도 높으며 흡연하는 중년이후의 남성에서 증상이 없는데도 아스피린을 쓰십니까?
◆오동주교수:저는 많이 권장하고 있습니다. 특히 환자분이 혈압이 높은데 가족력이 있고 담배를 하시면 반드시 권고하고 있습니다.
◆노영무교수(좌장):용량은 얼마로 하세요?
◆오동주교수:100mg을 씁니다.
◆노영무교수(좌장):제가 질문하는 이유는 고재기교수님이 말씀하셨지만 1차 예방하는데 여러가지 임상 데이터가 다릅니다. 어떤 보고에서는 1차 예방에 효과가 있고 어떤 그룹에서는 효과가 없는 것으로 나와있는데 제 생각으로는 그것이 약의 문제라기 보다 대상의 선정에 문제가 있었다고 봅니다. 실제로 저는 위험인자가 2개이상 있지 않으면 거의 안쓰거든요. 박정의 교수님께서는 쓰십니까?
◆박정의교수:예, 저희는 광범위하게 쓰고 있습니다. 위험요인만 있어도 특별히 아스피린에 부작용이 없는 경우는 모두 쓰고 있습니다.
◆강정채교수:제 방침은 이렇습니다. 2차예방은 부작용이 없는한 다쓰고 있습니다. 우리가 지금 구라파나 미국에 비해서 심혈관질환이 훨씬 낮다는 얘긴데요. 아마 약 1/10이라고 합니다. 다른 위험요인 이 2개이상 있는 경우는 쓰도록 노력하고 있지만 70세 이상 고령이면 쓰지 않는 편입니다.
◆노영무교수(좌장):제가 물어본 것은 1차 예방입니다. 박승정교수님은 어떻습니까?
◆박승정교수:저도 물론 적극적으로 권하는 편은 아닙니다.
◆강정채교수:처음에는 고혈압만 있어도 1차예방으로 다 쓰는 시기가 있었는데 위험이 그렇게 높지 않다고 보이는 경우는 잘 안쓰게 됩니다.
◆노영무교수(좌장):대체로 비슷한 것 같습니다. 1차 예방약으로는 선뜻 쓰지 않는데 고 위험군에서는 아스피린을 선택적으로 쓴다는 결론을 내릴 수 있을 것 같군요.
◆강정채교수:미국에서는 50대 이후 의사들의 30%가 자기가 직접 먹고 시험을 하고 있습니다.
◆노영무교수(좌장):다음에는 Ticlopidine에 대한 의견을 듣고 싶습니다. 물론 몇 년동안 오래 쓰는 경우는 거의 없지만, 용량을 500mg 대신 250mg을 주로 쓰는데 여러분은 어떠신지, 250mg으로는 부작용을 경험한 경우는 거의 없는 것 같습니다.
◆강정채교수:선생님은 어떤 경우에 250mg을 쓰세요?
◆노영무교수(좌장):협심증이나 심근경색의 2차예방에 씁니다.
◆강정채교수:2차 예방으로 티크리드를 routine으로 쓰신다는 말씀입니까?
◆노영무교수(좌장):전부는 아니고 아스피린에 부작용이 있어서 못쓰는 경우에 쓰는데, 제가 용량을 250mg을 써서 그런지 부작용은 경험하지 못했습니다. 혹시 이 경우 다른 선생님들은 부작용을 경험하신지 알고 싶습니다.
◆강정채교수:김현승교수님? 2차 예방에 티클리드 많이 쓰십니까?
◆김현승교수:연세대에서는 신경과에서 뇌졸중 환자에게 많이 쓰고 있어요. 그렇지만 심장환자에서는 스텐트 넣은 환자에서 1달정도 쓰고 250㎎을 쓴 적이 있어요. 스텐트 넣기 전에 미리 주는 경우에도 아스피린과 티클리드 250mg을 줍니다. 미리 준 환자나 안준 환자나 따지고 보면 큰 차이는 없어요.
◆박승정교수:저도 티클리드로 아스피린 못쓰는 환자가 많은데 티클로 피딘에 의한 간손상이 보고된 적이 있습니다. 스텐트 넣고 500mg으로 10일간 투여했습니다.
티클리드 때문에 심각한 부작용이 있어 사망할 뻔 한 경우가 있었습니다. 신경과에도 사망한 환자가 있었습니다. 그래서 어느 신경과에서는 아예 쓰지 않은 경우가 많습니다.
◆노영무교수(좌장):이런 문제를 제기한 이유는 티크리드같은 약제는 무분열하게 써야 될 약들은 아니다하는 것이지요 . 특별한 경우가 아니면 부작용에 조심해야 한다는 생각에서 말씀드렸습니다. 특히 부작용은 사용 기간에 비례한다고 하므로 오래 쓸수록 부작용이 발생할 가능성이 커진다는 점을 아마 잘 알아야 할 것 같군요.
◆강정채교수:새로나온 클로피더그럴 등이 이같은 부작용을 대체할 수 있다는 겁니다. 좀더 안전하다는 것이지요.
◆노영무교수(좌장):여기서 클로피더그럴을 임상경험을 하신 분이 계십니까? 우리가 클로피더그럴에 대한 임상경험이 없는 상태에서 토론을 하다보니까 다른 약제의 부작용에 대해 자꾸 말하게 되는면도 없지 않습니다. 어쨌든 우리같은 임상가로서는 부작용이 적은 약제가 소개된다는 것은 매우 반가운 일입니다. 아스피린은 가격이 싸고 1백년에 가까운 사용경험이 있어 선뜻 쓸 수 있는 약이지만 클로피더그럴이 어떤 약인지는 경험하지 못했으므로 확실한 얘기를 할 수 없을 것같습니다.
박승정선생님, 스텐트 할때 와파린이 이론적으로는 그럴듯한데 실제로는 효과가 별로 없지요.
◆박승정교수:아무래도 출혈이 높고 mobidity, motality가 다 높았어요. 그후로 아스피린·티클로피린이 표준치료 방침이 된 셈입니다. 스텐트에서 클로피더그럴은 저희가 연구 자료를 찾으면서 우선 티클로피린이 그런 부작용이 있고 실로스타졸은 연구하고 나니까 비교적 결과가 좋다고 생각합니다. 임상에서 보면 100mg투여해야 하는데 클로피더그럴이 single dose로 줄 수 있다는 장점이 있습니다.
◆강정채교수:와파린과 스텐트 얘기가 스텐트 초기에는 와파린을 쓴 환자와 그렇지 않은 환자간에 차이가 있었습니다. 그러나 티클로피린과 아스피린이 나오고 나서 효과가 좋아서 와파린이 쇠퇴한 것입니다.
◆박승정교수:스텐트에 관한 것은 이전에 이루어진 study인데 아스피린보다는 티클로피린을 같이 주는 것이 좋다는 연구결과가 보고됐지요.
◆노영무교수(좌장):독자에게 중요한 point입니다. 같은 항혈소판제제이지만 병용요법으로 부작용은 줄이고 항혈소판 효과를 크게 향상시키는 것은 매우 흥미있는 일인 것 같습니다.
◆박의현교수:CAPRIE study의 부작용도 말씀하셨는데 제약회사에서 주신 논문에 따르면 아스피린과 클로피더그럴의 부작용을 보면은 출혈, 궤양, 구토, 설사, 소화불량, 어지러움 등이 20%가 넘어요. 이것도 상당히 신경을 써야 합니다. 클로피더그럴은 아스피린보다 약간 좋을 것으로 보입니다.
◆노영무교수(좌장):감사합니다. 여러분 다 항혈소판 제제의 모든 점에 대해 말씀해주었고 이런것들이 질병예방 뿐 아니라 중재적 시술에서도 상당한 효과를 나타내고 있는 약제라는 것을 알수 있습니다. 따라서 이같은 약제들을 치료방침에 따라 적절하게 쓰면 앞으로도 치료에 크게 도움이 되리라고 봅니다.
더우기 다행스런 것은 크로피더그럴 같은 새로운 약제가 도입됨으로써 의사들로서는 새로운 최신 무기를 하나 더 갖는 셈이기 때문에 행운이라고 생각합니다. 장시간 열띤 토론을 해주시고 발표해주신 여러분에게 감사드립니다. 의학신문과 BMS에도 감사드립니다.
<정리=천미경 기자>