심혈관계 질환 치료의 새로운 항혈소판제제인 'clopidogrel'(상품명·Plavix)이 뇌졸중 심근경색 말초동맥 질환을 동반한 죽상혈전증을 치료하는데 매우 유용한 것으로 나타났다. 특히 clopidogrel은 심근경색및 뇌졸중, 혈관질환 사망 예방효과가 우수하고 그동안 문제가 되었던 위장관 출혈및 궤양 등의 부작용이 거의 없는 것으로 나타났다. 최근 본사가 주최하고 (주) 한국BMS제약(대표이사 이희열)이 후원한 가운데 인터콘티넨탈 호텔 2층 로터스룸에서 열린 '심혈관 치료에 있어서 항혈소판제의 임상적 의의'학술좌담회에서 참석교수들은 최근 새로 국내에 도입된 항혈소판 제제인 'clopidogrel'이 혈소판의 응집을 효율적으로 저해하는 안전한 약제로 심혈관질환 치료에 유용한 것으로 의견을 모았다. 고려의대 순환기내과 盧英茂교수가 좌장을 맡은 가운데 진행된 이날 좌담회에서 참석자들은' clopidogrel'은 'ADP Receptor Antagonist'로서 1일 1회 75mg으로 음식물이나 제산제의 영향을 받지 않으며 최고 혈중 농도 도달시간은 1시간으로 경구 흡수가 빨라 작용발현도 빠르다고 설명했다. 이에 본지는 좌담회 내용을 3회에 걸쳐 게재한다.<편집자 註>
◆노영무교수(좌장):여러분 안녕하십니까? 바쁘신 중에도 이렇게 나와주셔서 대단히 감사합니다. 오늘은 저명하신 순환기 전문가 여러 교수님들을 모시고 각종 순환기질환의 치료에서 사용되고 있는 항혈소판제제에 대한 최신지견과 여러분의 귀중한 임상경험을 듣고 토론하는 자리를 만들고자 합니다. 아울러 국내에 새로 소개되는 항혈소판 제제인 Clopidogrel (plavix)에 대한 정보도 교환하도록 하겠습니다.
돌이켜 보면 협심증, 심근경색증 같은 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 및 말초혈관질환과 같은 동맥경화와 현전성 질환의 치료에서 중요한 위치를 차지하고 있는 항 혈소판제제의 중요성이 알져지게 된 것이 오래된 일이 아닙니다. 70년대말에 PARIS(Persantin-Aspirin
Reinfarction Study)연구가 시행되어 발표되고 나서 1980년대 초에야 협심증, 심근경색증의 2차예방에 아스피린이나 persantin(dipyridamole)의 사용이 권장되기에 이르렀고 그후 관상동맥질환에서 혈소판 응집이 심근허혈 유발에 매우 중요한 부분을 차지하고 있다는 것이 알려지고, 또한 PTCA나 스텐트 삽입술같은 침습적 치료가 본격화되면서 항혈소판제제의 중요성이 크게 부각되기 시작하였습니다.
잘 아시는대로 dipyridamole은 지금은 거의 사용하지 않고있고 아스피린은 가격도 저렴하고 항혈소판 효과도 좋은 편이어서 부작용이 없는 예에서는 협심증과 심근경색의 1차 및 2차 예방 목적으로 사용하고 있고, 또한 침습적 시술후에도 많이 사용되는 등 지금도 광범위하게 사용되고 있는 좋은 약제입니다.
Ticlopidine은 80년 초반부터 우리나라에서 사용되기 시작하여 지금 많이 사용되고 있으나 가끔 심각한 골수 억제 부작용이 나타나는 문제가 있어 좀더 부작용이 적은 약제의 출현이 기대되어 왔습니다.
최근에 Triflusal, Cilastozol이 소개되어 사용되고 있는데 항혈소판 효과는 대체로 유사하고 각각 약제의 특성이 있지만 장기간 사용시에는 가격이나 부작용 등을 고려해야 되는 문제가 있는 것 같습니다.
오늘 이 자리에서는 항혈소판 제제 전반에 대한 작용기전을 살펴보고 지금까지 임상경험과 함께 국내에 새로 소개되는 'Clopidogrel'(plavix)에 대한 임상 연구사례들을 포함하여 의견을 나누어 보도록 하겠습니다. 그러면 먼저 박의현교수께서 항혈소판제제의 임상적 응용에 대해 말씀해주시길 바랍니다.
◆박의현교수:많은 심혈관계 질환이 혈관내및 심장내에서의 혈액응고와 관련이 있고 의사들은 이러한 부적절한 혈액응고를 방지하기 위해 항응고제나 항혈소판제제를 사용하게 됩니다. 지금까지 사용되어온 항혈소판제제로는 아스피린 Ticlopidine, plavix(clopidogrel), cliostazol, persantine, Anturane, 그리고 주사제인 Rheopro(abciximab), Integrilin (eptifibatide), tifofiban이 있습니다. 이들 약제들은 각각 다른 기전으로 항혈소판 효과를 나타내고 있습니다. nitrate도 역시 약한 항혈소판 작용을 가지고 있습니다.
아스피린은 가장 많이 사용되어지는 항혈소판제로 심혈관계 질환이 있는 환자에서 재발을 예방하며, 안정형 협심증 뿐 아니라 불안정형 협심증, 급성 심근경색 환자의 치료에 중요한 역할을 하여 생존율을 증가시킵니다. 또 뇌졸중 환자의 재발률도 감소시킵니다. 적절한 용량은 81~325mg으로 알려져 있습니다. 특히 위장관 부작용을 방지하기 위해 고안된 enteric coated aspirin의 사용이 권장되어집니다.
아스피린의 항혈소판효과는 약 10일간 지속되므로 수술 예정인 환자의 경우는 열흘전에 아스피린의 투여를 중지해야 합니다.
ticlopidine는 ADP-induced platelet aggregation을 억제하는 약제로 coronary stenting후 acute thrombosis의 방지를 위해 아스피린과 함께 사용되어지며, 뇌졸중 예방에도 효과가 있습니다. 부작용으로는 백혈구 감소를 초래할 수 있습니다.
'clopidogrel'은 새로운 경구용 항혈소판제로 Ticlopidine과 비슷한 기전을 통해 작용하며 부작용이 적습니다. 또 일부연구에 의하면 아스피린 이상의 항혈소판 작용을 가지면서 궤양이나 출혈과 같은 위장관 장애는 적은 것으로 알려지고 있어 그 사용이 확대되고 있습니다.
Cilostazol은 파행이 있는 환자의 치료에 사용되어온 약물로 phosphodiesterase III의 작용을 억제하여 혈소판응집을 저해하고 항혈전 작용, 혈관확장 작용도 있으며 혈관평활근세포증식을 억제한다고 알려져 있어 PTCA 후 acute thrombosis와 restenosis의 감소를 위해 사용되어지고 있습니다.
Abciximab(Rheopro), eptifibatide(Integrilin), tirofiban(Aggrastat)은 glycoprotein IIb/IIIa억제제로 angioplasty시에 acute thrombosis에 의한 coronary artery occlusion을 방지하기 위해 사용하는 약제로 장기적인 사용을 위한 경구용 제제도 개발중입니다.
◆노영무교수(좌장):박의현교수님 감사합니다. 그러면 지금까지 알려진 여러 항혈소판 제제의 작용기전과 아울러 특성과 부작용 등을 강정채교수님께서 비교하여 주시길 바랍니다.
◆강정채교수:항혈소판제제의 작용기전에 대해 말씀드리겠습니다. 정상적인 상태에서 혈소판은 정상기능의 내피세포에 부착되지 않으므로 혈액내에 자유롭게 순환합니다. 그러나 혈관손상이 생기면 내피하부의 결체조직이 노출되며 노출된 콜라겐과 fibronectin은 쉽게 혈소판과 상호작용합니다. 특히 막성 당단백 Ia/IIa와 Ic/IIa과 작용합니다.
Von willebrand factor는 순환중의 혈소판이 혈관벽에 부착하는데 꼭 필요한 요소입니다. 부착된 혈소판은 원반모형이 소실되고 위족(pseudopod)을 만들고 손상된 혈관벽표면에 퍼집니다. 콜라겐 thrombin, norepinephrine등의 activator작용을 통하여 부착된 혈소판은 곧 활성화되고 다른 혈소판 수용체를 expression시키며 여러가지 mediator를 유리시킵니다.
phospholipase C는 혈소판막의 phosphatidylinositol을 가수분해하고 이것은 다시 dense tubular system의 Ca<&23650><&23650>을 유리시킵니다. Ca<&23650><&23650>은 또다시 protein kinase를 활성화시켜서 혈소판 내의 조절단백을 인산화시킵니다.
actin-myosin계의 활성화는 혈소판의 수축을 초래하고 ADP(adenosin diphosphate)와 sertonin, thromboxane A2를 유리시킵니다. 이들 강력한 혈소판 응집물질들은 순환 혈소판을 불러 모으고 부착시키며 혈소판 monolayer를 aggregate로 변형시킵니다. 혈소판 glycoprotein IIb/IIIa는 활성화 과정에서 conformational change를 하고 혈장 fibrinogen이나 부착단백질과 작용하여 혈소판을 같이 역어서 단단한 aggregate를 만들게 합니다. 또 phospholipase A2는 phosphatidylcholine에 작용하여 혈소판막에 있는 arachidonic acid를 유리시킵니다. arachidonic acid는 cyclooxygenase에 의해 prostaglandin G2및 H2로 변형됩니다. Thromboxane A2는 PGH2에 thromboxane synthase가 작용하여 생성되며 혈소판을 활성화시키고 혈전을 더욱 키우고 혈관을 수축시킵니다. 반면에 혈관 내피세포는 archidonic acid 또는 prostacyclin은 adenylate cyclase를 자극하여 혈소판내의 cyclic AMP의 농도를 증가시킵니다.
cyclic AMP는 다시 dense tubular system의 Ca<&23650><&23650>유리를 억제하여 혈소판의 응집과 분비를 억제합니다. phosphodiesterase는 cyclic AMP의 분해를 촉진합니다. 항혈소판제는 혈소판의 부착, 응집, 분비 또는 활성화 물질의 수용체 또는 mediator의 생성 단계중의 어느하나를 방해하는 것들입니다. 즉, 아스피린과 sulfinpyrazone은 cyclooxygenase의 억제, ticlopidin과 clopidogrel은 ADP수용체 길항제, dipyridamole은 phosphodiesterase를 억제함으로써 혈소판의 기능을 억제합니다.
◆노영무교수(좌장):예, 감사합니다. 다음에는 조승연 교수님께 부탁해야 겠습니다. 다른 항혈소판제제에 대해서는 대부분 경험이 많으실줄 아는데 클로피도그럴에 대한 경험은 별로 없는 것으로 압니다. 그래서 우선 클로피도그럴의 약리학적 특성과 작용기전을 알아야 될 것 같아 이를 부탁드립니다. 클로피도그럴이 티클로피딘과 유사한 구조를 가진것같은데요. 어떻습니까?
◆조승연교수:'Clopidogrel'은 Ticlopidine과 같이 thienopyridine 구조식을 가진 약제로서 약리기전은 혈소판 표면의 ADP 수용체에 선택적, 경쟁적 비가역적으로 결합하여, ADP에 의한 혈소판 응집을 억제하는 작용이 있습니다.
또한 혈소판의 ADP수용체를 차단함으로써 fibrinogen이 혈소판의 Glycoprotein IIb- IIIa와의 결합을 간접적으로 방해하는 효과도 있어 혈전형성을 억제하는 효과도 있는 것으로 보입니다. 실제로 동물실험에서 'Clopidogrel'은 동맥과 정맥의 혈전형성을 감소시키고, TPA투여로 혈전을 용해시킨후 관동맥이 다시 폐쇄되는 시간을 지연시킨다는 연구결과도 있습니다.
또한 토끼실험에서 내피손상을 일으킨후 'Clopidogrel'을 투여하면 혈소판의 부착을 감소시키고 근내막 비후를 억제한다는 연구결과도 있습니다. 'Clopidogrel'을 1일 50~100mg 투여하면 출혈시간을 1.5~1.7배 연장시킵니다.
'Clopidogrel' 자체는 in Vitro에서 불활성이나 생체내에서 간에서 Cytochrome P 450-IA계통이 활성화되고 혈장내에서 불활성의 대사물인 SR26334이 주로 검출되며 활성화된 대사물은 극히 불안정하기 때문에 그 실체에 대해서는 아직 명확히 규명되지 않았으나 Ticlopidine 의 대사물질과 다른 것으로 보입니다. 'Clopidogrel'을 경구투여하면 주로 대사물질인 SR 26334의 최고 혈정농도에 도달하는 시간은 대략 1시간이며 4시간 경과후에 최대로 항혈소판 응집 작용이 나타난다고 합니다.
'Clopidogrel' 75mg을 매일 투여하였을때 SR26334는 약 8일 경과후에 stedy-state치에 도달하며 젊고 건강한 성인에서 elimination half-life는 7.7시간입니다. 약물을 중단한후에도 며칠간은 항혈소판 효과가 지속됩니다. 'Clopidogrel'의 흡수는 신속하고 음식물이나 제산제에 대하여 영향을 받지 않으며 기타 심장질환에서 널리 쓰이는 digoxin, 베타차단제, 칼슘길항제 ACE억제제 혈관확장제 등과의 상호작용이 없습니다. 50%는 소변 46%는 대변으로 배출됩니다.
'Clopidogrel'의 부작용은 아스피린이나 Ticlopidine보다 적은 것으로 알려졌는데, 부작용으로는 소화불량 구토와 같은 소화기계통의 증상이 15%로 가장 흔하고 출혈, 피부발진 설사 등의 부작용이 있습니다. 중성백혈구수 감소증(1,200ml이하)은 0.10%, 혈소판수 감소증(10만/㎖이하)는 0.26%에서 관찰되어 아스피린과 Ticlopiline보다 의미있게 적었습니다.
◆노영무교수(좌장):감사합니다. 일목요연하게 잘 설명을 해주셔서 이해에 크게 도움이 된 것 같습니다. 이번에는 김권배교수님에게 부탁드립니다. 항혈소판 제제의 임상시험에서 경험하신대로 그 효과와 부작용에 대해 말씀해주시십시오.
◆김권배교수:항 혈소판제재에 관한 대규모 임상연구는 크게 일차예방과 2차예방으로 나눌 수 있습니다. 1차예방을 위한 임상시험으로는 1988년 발표된 English Physician's Health study, 1989년 발표된 American Physician's Health study, 1998년 발표된 HOT study 등 중요한 3가지 정도의 임상연구를 말씀드리겠습니다.
1988년도 English Physician's Heath study 는 건강상태가 양호한 5139명의 남자를 대상으로 Aspirin을 1일 500mg 복용한 군과 placebo군을 6년간 추적하면서 비교검토 하였습니다. 그 결과 심근경색의 발병율은 감소되지 않았고 뇌졸중(Stroke)의 발병률에도 영향을 미치지 못하였습니다. TIA는 약 50% 유의하게 감소하였으며 총 사망률은 10% 감소하는 경향을 보였으나 통계적 유의성은 없었습니다.
1989년 American Physician's Heath Study 에서는 22,071명의 남자를 대상으로 60.2개월 추적 관찰하였는데 Aspirin은 325mg every 2 days로 투여하였습니다. 그 결과 심근경색증은 44% 감소되었으며, 50세 이상에서 더욱 현저하였습니다. 출혈성 stroke가 약간 증가하였고 전체 심혈관계 사망률은 개선시키지 못하였습니다. 이 두 임상연구를 Meta-analysis 한 결과 비치명적 심근경색이 33.9% 감소하는 것으로 나타났습니다.
1998년 발표된 HOT study는 1만8,790명의 고혈압 환자를 대상으로 칼슘길항제(Felodipine)를 근간으로 하여 안지오텐신 전환 효소 억제제와 이뇨제, 베타차단제를 단계적으로 추가하면서 적정한 치료 목표 혈압을 결정하기 위한 연구였는데, 저용량 Aspirin(75mg daily) 사용군과 placebo 투여군을 3.8년간 추적 비교하여 심혈관계 유병률과 사망률을 함께 검토해 본 결과 Aspirin 투여군에서 주 심혈관 사건이 15% 감소, 심근경색이 36% 감소를 보였으나 위험한 출혈을 두 군간에 차이가 없었습니다. 즉 일차예방에서는 죽상동맥경화증 위험인자가 있는 경우는 Aspirin 투여를 적극 고려해봄직합니다. 2차예방을 위한 임상연구에서는 안정형 협심증 2,035명을 대상으로 한 Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (=SAPAT)을 보면 베타차단제(Sotalol)을 투여하면서 Aspirin(75mg daily) 투여군과 Placebo 투여군을 비교 검토한 결과 Aspirin 투여군에서 50개월 동안 심근경색이나 심장성 급사의 첫 발병하는 빈도가 34% 감소하였고 총 혈관 event이 현저히 감소하였습니다.
<정리=천미경 기자>