◆허갑범교수(좌장):HRT의 금기에 대해서 박용균교수께서 말씀해주시겠습니다.
◆박용균교수:절대 금기는 유방암으로 진단받거나 의심되는 환자, estrogen 의존성 이상증식이 의심 또는 확진된 경우, 비정상적 출혈, 혈전정맥염, 혈전색전증, 임신이거나 임신이 의심된 경우 등입니다. 최근에 HRT의 절대금기의 범위는 많이 축소되었습니다. 예를 들어 혈전색전증, 담낭, 혈관질환의 병력이 있는 경우에는 경피적 패치를 쓰면 됩니다.
유방암의 종양 크기가 1cm미만, 핵분화도 grade 1, ductal cancer in situ, 임파선 음성의 경우처럼 일반적으로 favorable prognosis를 가지는 경우에는 사용해도 무방할 것입니다.
◆허갑범교수(좌장):대사성 내분비 환자에서 HRT의 위치에 대해 임승길교수께서 말씀해 주시겠습니다.
◆임승길교수:매우 흥미로운 주제입니다. 대사성 질환 중에서 가장 중요한 질환인 당뇨병에 관하여서만 중점적으로 말씀 드리겠습니다. 일반적으로 당뇨병 환자들에서는 경구 estrogen 투여가 기피되고 있는 것은 사실입니다.
그 이유는 첫째, 관상동맥질환에 의한 사망률을 당뇨병의 유무에 따라 비교를 해본 결과 비당뇨군과는 달리 폐경전 여성임에도 불구하고 남성에 비해 전혀 그 빈도가 낮지 않다는 사실과 둘째, 당뇨병에 의한 대혈관 합병증의 일환으로 관상동맥질환이 초래되는 것은 콜레스테롤 증가보다도 중성지방의 증가가 더 큰 원인으로 보고 있는데, HRT가 이를 악화시키고 당뇨병 환자에서는 estrogen 투여시 흔히 관찰되는 HDL2의 증가가 관찰되지 않기 때문입니다.
그렇지만 HRT는 당(糖) 대사를 악화시키지 않거나 또는 오히려 호전시킨다는 견해도 많아서 소위 당화 단백의 증가에 의한 지단백의 산화 및 포말세포(foam cell) 형성을 악화시킬 가능성이 거의 없습니다. 또 estrogen 치료가 심혈관에 미치는 긍정적인 효과를 분석해 보면 지질대사 호전에 의한 긍정적 효과는 단지 전체효과의 30% 내외에 불과하고, 오히려 estrogen이 혈관계에 미치는 직접적인 효과가 더 크다고 합니다. 따라서 단순한 지질이상 초래에만 국한해서 모든 것을 생각하는 것은 문제가 있다고 봅니다. 그러나 무엇보다도 시급한 것이 많은 당뇨병 환자를 대상으로 한 역학연구입니다.
물론 피부로 estrogen을 투여하면 TG의 증가를 막을 수 있겠지만, 아직 피부를 통한 estrogen의 투여가 관상동맥질환을 감소시킨다는 데이터는 미약합니다. 또 nonandrogenic progesterone의 투여가 TG 증가를 막을 수 있다는 견해도 있고 estrogen과 함께 투여할 경우 그 효과가 감소될 것으로 보지만, SERM 제제들이 TG 증가 효과가 없어 아직은 고려할 문제입니다.
결론적으로 당뇨병 환자에게 estrogen을 투여하는 것은 현단계에서 다소 유보적 입장입니다. 왜냐하면 지질대사 및 골다공증의 치료만을 생각한다면 estrogen 외에도 매우 유용한 약제들이 많기 때문입니다.
◆허갑범교수(좌장):다음은 HRT의 이득과 손실에 대해 말씀드리겠습니다.
이미 여러 선생님들께서 지적 하신 바와 같이 나이가 들어가면서 여러 호르몬이 감소되는 것은 노화현상으로 생각되며 한편에서는 노화는 결국 질병으로 봐야 한다는 개념도 나오고 있습니다. 그렇다면 젊을때 호르몬을 보충해 주는 것이 삶의 질을 증가시키면서 여러 병을 예방하고 면역을 증강시키는 것 등에 중요하다고 생각합니다. 이러한 호르몬을 적정하게 사용한다면 전체적으로 삶의 질을 높이는데 크게 기여할 것으로 생각합니다. 다음은 HRT의 위험도에 대해서 김진홍교수와 박용균교수께서 말씀해 주시겠습니다.
◆김진홍교수:estrogen 단독요법이 자궁내막암을 일으킨다는 사실은 이미 1970년 중반부터 1980년 초반 사이에 여러 문헌에서도 증명된 바 있으며 현재까지 알려진 바로는 estrogen 단독투여 10년에 자궁내막암의 위험도는 2~8배 증가한다는 보고가 있습니다. 그러나 estrogen 단독투여에 의한 자궁내막암은 조기에 발견되고, 덜 악성이므로 이로 인한 사망의 빈도는 그리 높지 않습니다.
또 estrogen 단독투여시 자궁내막암의 전단계인 자궁내막증식증의 발생빈도는 20~30%정도 그리고 progestogen을 7일, 10일, 12일 병합 투여시 각각 4%, 2%, 0%의 자궁내막증식증이 발생하는 것으로 보고되고 있습니다. 또한 자궁내막의 증식기를 분비기 자궁내막으로 변화시키는데 최소 하루 5mg의 MPA가 필요하므로 progestogen 투여시에는 하루 5mg의 MPA를 12일간 투여하는 것이 자궁내막암의 위험도를 낮추는데 바람직합니다. 실제 1992년 Grade 등은 HRT를 전혀 받지 않은 군, estrogen투여군, estrogen과 progestogen의 병합 투여군의 대한자궁내막암 life time probability가 각각 2.6%, 19.7%, 2.6%를 보여 progestogen의 투여로 자궁내막암의 위험성이 감소될 수 있음을 보고했습니다.
◆박용균교수:HRT이후에 유방암의 위험도 증가에 대한 연구를 살펴보면 지난 15년간 HRT와 유방암의 관계에 대한 보고는 60가지 대부분의 연구가 unopposed estrogen에 관한 것이며, 대부분 유럽의 보고로서 이들은 estradiol valerate를 고용량 사용하는 경우이므로 현재 사용하는 저용량에도 적용되는지는 확실치 않습니다. 또한 progestin의 첨가가 유방암의 발생에 미치는 영향에 대해서는 아직 확실치는 않습니다.
그러나 지금까지 보고된 연구중 가장 대규모의 메타분석인 `Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer'(1997)의 조사에 의하면 비사용자에 비해 사용자는 그 상대적 위험도가 1.14로서 유의하게 증가한다고 보고했습니다.
또한 폐경후 estrogen의 투여기간이 유방암의 발생위험성에 미치는 영향은 많은 논란이 되고 있습니다. 여러 메타분석중 Dupont와 Page(1991)의 연구에서는 투여기간이 유방암의 위험도에 영향을 미치지 않는다고 보고했지만 Steinberg(1991)는 5년까지는 유방암 발생 위험성이 증가하지 않으나, 15년이상 사용할 때 상대적 위험도는 1.3으로서 30%가 유의하게 증가한다고 보고했습니다. 그외 여러 보고가 있으나 서로 상반되는 보고가 많아 아직 논란의 여지가 많다고 봅니다.
◆허갑범교수(좌장):양성 유방질환 기왕력이 있는 여성이나 직계가족 중에 유방암의 병력이 있는 경우에도 HRT가 가능한지에 대해 최웅환교수께서 말씀해 주시겠습니다.
◆최웅환교수:양성일 경우에는 스크리닝이 가장 문제이고 이미 유방암 소인을 가진 사람이 사용했을 경우에는 문제가 될 수 있습니다. 양성일 경우에는 환자에게 잘 설명을 하면서 맘모그래피를 추적 검사해 가면서 HRT를 하는 것이 중요합니다. 악성 가족력이 있는 경우 과거에는 수술후에 사용해도 계속 재발하지 않는다는 보고가 있었으나 최근에는 유방암의 candidate gene이 확인되어 있고 이 candidate gene에 mutation이 일어나면 그 family가 꼭 breast cancer가 일어난다는 것이 확인됐습니다. 따라서 family history가 있는 경우에는 HRT의 절대금기라고 말씀드릴 수 있겠습니다. 특히 유방암 가족력이 있는 경우 gene study를 해서 breast cancer gene이 있다면 더욱 금기라고 할 수 있겠습니다.
◆허갑범교수(좌장):다음은 HRT시 투약제제 종류 및 용량과 유방암의 발생위험성 관계에 대해 박형무 교수께서 말씀해 주시겠습니다.
◆박형무교수:호르몬보충요법시 투약제제의 종류와 용량에 따른 유방암의 발생위험은 크게 차이가 없는 것으로 알려져 있습니다. 앞서 박용균교수께서 말씀하신대로 유럽의 보고는 HRT후 유방암의 발생이 미국보다 높은 것으로 발표되는 경향이 있는데 이는 유럽쪽은 에스트라디올을 사용하고 미국은 결합에스트라디올(CEE)을 사용하기 때문에 그런 것이 아닌가 생각합니다. 다시 말해 에스트라디올 사용이 CEE보다는 유방암의 발생이 더 위험할수도 있다고 추측됩니다. 유럽, 스칸디나비아의 소규모 연구보고에서 에스트라디올을 6년이상 사용할 때 유방암의 위험이 2배이상 증가한다는 보고도 있습니다만, estrogen의 종류와 용량에 관계가 없다는 것이 일반적인 견해 입니다. progesterone의 병합시 유방암의 발생은 증가한다는 보고와 감소한다는 보고 등 다양하나 전체적으로 볼 때 그 위험도에 별차이가 없다는 것이 일반적인 견해로 받아들여지고 있습니다.
progesterone이 유방암의 위험을 높일 것이라고 주장하는 학자들은 유방상피세포에 유사분열이 황체기 중기시, 즉 보통 월경주기의 23~26일에 가장 증가하는데 이 시기는 progestogen 혈중 농도가 가장 높은 때입니다. 아마도 progesterone이 가장 높을 때 상피세포의 증식이 최대가 되기 때문에 유방암의 위험이 증가하는 것으로 봅니다. 그러나 상반되는 주장으로 progesterone은 본질적 특성상 estrogen의 길항제이므로 progesterone 사용은 estrogen 수용체를 감소시키고 유방암세포의 성장인자인 cathepsin이나 유사분열을 증가시키는 protooncogen인 c-myc, c-fos를 감소시키며 estradiol dehydrogenase나 sulfotransferse를 증가시켜 에스트라디올 활성을 약화시키며 초종분화와 괴사를 증가시키기 때문에 progesterone의 사용은 오히려 상피세포의 성장 억제 및 퇴화를 조장하여 암의 발생을 억제한다고 주장하는 학자도 있습니다.
그러나 임상연구보고에서는 progesterone을 사용해도 유방암의 빈도에는 차이가 없는 것으로 나왔고 또 progesterone을 저용량으로 지속적으로 사용할 때 오히려 유방암이 감소된다는 보고도 있습니다. 고용량은 유방암세포를 억제함으로 유방암환자에서는 HRT시 상용량의 estrogen에 중용량 혹은 고용량의 progesterone 즉, MPA50~100mg을 병합하여 사용하기를 권하는 보고도 있습니다.
◆허갑범교수:최근 SERM제제들이 유방암을 예방한다는 보고가 있는데 이와 관련하여 좀더 말씀해 주십시오.
◆박형무교수:SERM은 selective estrogen receptor modulator라고 하며 이들중 benzothiofene유도체인 Raloxifen이 최근 FDA로부터 그 사용을 허가 받았습니다.
1세대 SERM인 Tamoxifene은 유방에는 항estrogen효과를 , 지질과 골에는 estrogen효과를 나타냈으나 자궁내막에 대해서는 estrogen효과를 보여 자궁내막의 증식, 폴립 형성, 자궁내막암의 위험성이 있었습니다.
이에 반해 최근 FDA에서 공인된 Raloxifene은 tamoxifen과는 달리 자궁내막보호 효과가 있고 유방암은 약 80%예방이 되는 것으로 보고되어 있습니다. Raloxifene이 estrogen에 비해 못한 점은 심혈관이나 골에 대한 효과가 estrogen의 반정도의 효과입니다. 따라서 상대적으로 골다공증이 있는 사람은 estrogen의 사용이 더 바람직하겠습니다.
랄록시펜의 단점은 20%에서 열성홍조가 생긴다는 점입니다. 또 estrogen은 뇌질환 예방의 효과가 있으나 SERM은 이런 효과가 없는 것으로 나와 있습니다. 그러나 유방암과 자궁내막암의 위험성이 없는 것으로 보아 compliance는 높을 것으로 보입니다.
◆허갑범교수(좌장):HRT에 있어 androgen의 위치와 폐경후 androgen의 변화에 대해 박형무교수께서 말씀해주시겠습니까?
◆박형무교수:체내에서 분비되는 androgen은 4종류가 있는데 난소에서 주로 나오는 androgen은 androstenedione과 testosteron이 있습니다. 폐경후 androstenedione의 생산은 약 반이 줄고 testosterone은 약 1/4가 감소합니다. 그러나 난소에서 분비되는 testosterone은 폐경후 감소하지 않습니다. 따라서 난소는 폐경전에는 estrogen생성을 하는 기관이나 폐경후에는 androgen을 생성하는 내분비기관으로 생각하는 것이 중요하겠습니다. 따라서 비록 폐경후라도 난소 제거시는 약 반정도의 testosterone이 감소한다고 생각됩니다.
◆허갑범교수(좌장):그럼 sexual life에 androgen이 왜 중요한가에 대해 김원회교수께서 말씀해 주시지요.
◆김원회교수:남성호르몬 특히 testosterone은 남성에서 뿐아니라 여성에서도 libido를 일으키게 하는 중요한 호르몬입니다. 따라서 여성도 이 호르몬이 결핍되면 우선 성적 욕구가 현저하게 감소하게 되며, 성적 환상을 포함한 정신적인 작용도 낮아집니다.
젊은 여성의 경우 testosterone의 필요량은 남성의 10분의 1이하도 안되지만 약 50%는 부신에서 나오고 17%는 지방과 같은 말초에서 타 스테로이드로부터 전환되며, 33%가 난소에서 나오는데 난소의 남성호르몬은 60%가 안드로스테네디온이고 20%가 DHEA입니다.
폐경후에는 난소 기질의 기능저하로 안드로스테네디온과 testosterone의 생성이 현저하게 떨어져서 문제가 될 수 있는데 난소를 제거할 경우에 특히 더합니다.
박교수께서 말씀하셨지만 대체로 폐경후에는 남성호르몬이 반이하로 줄어들며, 특히 난소가 없는 경우에는 다시 그 반 이하가 된다고 생각하면 됩니다.