◆허갑범교수(좌장):계속해서 vascular tone에 미치는 영향에 대해 박형무교수께서 말씀해 주시겠습니까.
◆박형무교수: estrogen이 심혈관질환을 감소시키는 기전은 지질/단백질의 호전이 30%관여하고 나머지 70%는 혈관긴장도나 응고기전의 호전 등이 관여한다고 보고되고 있습니다. estrogen을 사용하면 혈관확장작용으로 인해 혈관저항력이 감소하고 혈류량이 증가하게 됩니다. 처음에는 자궁동맥에서 이러한 현상이 밝혀졌으며 저항은 50%가 감소하고 그후 뇌동맥, 관상동맥, 대동맥에서도 혈류량 증가가 밝혀졌으며 말초혈관에서도 혈관확장작용 있음이 증명됨으로써 estrogen의 혈관확장작용은 모든 혈관에서 나타나는 일반적인 현상으로 생각되고 있습니다.
estrogen이 혈관내막의존성 혈관확장작용이 있다고 밝혀졌는데 혈관내피는 혈관의 tone을 조절하는 물질을 많이 형성하고 분비합니다. 내피의 작용을 보기 위해 아세틸콜린을 투여하면 혈관내피에서 나이트로옥사이드가 많이 분비됩니다. 나이트로옥사이드는 혈관의 평활근을 이완시켜서 확장이 일어나게 됩니다.
그런데 혈관내피기능에 문제가 있는 경우, 즉 당뇨, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증 등으로 인해 내피기능 부전시 혈관내피에 의한 혈관확장작용은 없고 아세틸콜린이 직접 평활근에 작용해서 혈관이 수축하는 반대 작용이 일어나게 됩니다. 이러한 죽상동맥경화증이 있는 환자에게 estrogen 보충후 아세틸콜린을 투여하면 오히려 혈관확장이 일어나는 것으로 되어 있습니다.
최근 영국 연구에서 estrogen을 주었을 때 혈관확장작용은 남성에서는 나타나지 않고 여성에게만 일어나는 성의존성 현상인 것으로 밝혀져 있습니다.
요약하면, estrogen은 혈관내피에서 나이트로 옥사이드, 프로스타사이클린은 증가시키고 엔도셀린은 억제하여 혈관확장물질은 증가시키는 반면 혈관수축물질은 억제함으로 전체적으로 혈관확장을 일으키게 됩니다.
심혈관환자 특히 협심증이 있는 환자에서 estrogen을 투여후 운동부하검사를 시켜보면 심근허혈의 발생시기가 지연되고 운동기간이 오래 지속되는 것을 볼 수 있습니다. 최근 미세혈관 협심증 즉 cardiac syndrome X의 경우에도 estrogen을 사용시 혈관확장작용으로 인해 좋은 효과가 관찰된다고 합니다.
◆허갑범교수(좌장):인슐린 저항성과 관련하여 미세혈관에 문제가 된다고 하는데 이것은 좀더 연구가 되어야 한다고 생각합니다. 다음은 혈액응고와 관련하여 estrogen의 영향에 대해 김진홍교수께서 말씀해 주시겠습니다.
◆김진홍교수:혈액응고에 대한 estrogen의 효과는 용량과 상관관계가 있습니다. 고용량의 합성 estrogen을 함유하고 있는 경구피임약은 혈액응고를 촉진시키나 estrogen의 성분이 경구피임약의 1/5~1/6인 저용량의 natural estrogen으로 되어있는 HRT제제는 혈소판 응집을 억제하고 fibrinogen을 낮추며 혈액응고를 촉진시키는 plasminogen성분을 감소시켜 혈전으로 인한 심혈관계 질환 중 심근 경색증의 위험도를 낮춘다고 할 수 있습니다.
◆임승길교수:흥미로운 것은 estrogen 수용체의 돌연변이에 의하여 기능이 소실된 환자에서 관상동맥 확장제를 투여해도 혈관이 확장되지 않는 것으로 보아 estrogen이 관상동맥 확장에 매우 중요한 역할을 함이 알려졌습니다.
그런데 더 흥미로운 사실은 이런 환자에게 estrogen을 투여하면 수용체가 없음에도 불구하고 부분적으로 확장현상을 관찰할 수 있다는 것입니다. 이러한 결과는 estrogen이 수용체 이외의 nongenomic action에 의해서도 부분적으로 혈관 확장능력이 있다는 것을 반영하는 결과라고 할 수 있습니다.
◆박형무교수:estrogen의 혈관확장작용이 내피비의존성확장기전도 있다고 보고됐었습니다. 특히 estrogen은 칼슘길항효과가 있다고 하며 임상에서 흔히 사용되는 니페디핀과 같은 유사한 효과를 보임으로써 혈관이 확장됩니다. 칼슘길항작용자체가 죽상동맥경화를 예방하는 효과가 있음으로 estrogen 역시 이러한 작용이 있을 것으로 추측됩니다. 또한 estrogen은 자율신경계에 작용하는 알파수용체에는 antagonist로 작용하고 베타수용체에는 agonist로 작용하기 때문에 혈관확장작용을 일으킬 수 있습니다. 또 최근에는 estrogen이 레닌-안지오텐신 시스템에 길항적으로 작용하기 때문에 혈관확장작용이 있다고도 합니다.
◆임승길교수:동맥경화증 형성에도 estrogen이 영향을 줄 수 있습니다. 즉 LDL-cholesterol의 산화를 억제한다든지, 단핵구 세포들이 혈관벽에 붙고, 다시 혈관벽을 뚫고 들어가 대식세포가 되는 과정과 산화된 LDL을 포식하여 마침내 포말세포(foam cell)가 되는 과정을 억제하는 기능도 있다고 합니다.
◆최웅환교수:실제 치료후 경우 체중증가가 일어나는 것을 흔히 볼 수 있습니다. 지금 말씀하신 것과는 반대되는 이야기인데 이런 환자에게 있어 리피드프로파일이나 fat와 연관되어 vascular effect에 대한 경험이 있으시면 말씀해 주시겠습니까?
◆허갑범교수(좌장):이런 것에 대한 대조군 시험을 해 본 것은 아니지만 estrogen에 의한 체중증가는 꽤 문제가 되는 것으로 생각됩니다. 체중증가에 대해 2차적 부작용 등에 대해 여러 말씀을 부탁드립니다.
◆임승길교수:많은 경우 fluid retention이 문제가 되는 것으로 보지 않습니까?
◆이진용교수:초창기에는 HRT를 시행하면 1~2kg정도의 체중 증가가 있다고 했으나 최근 논문들을 보면 노화현상의 하나이며 HRT를 시행하면 오히려 체중의 증가를 감소시킨다는 보고도 있습니다. 실제로 일부 환자들이 체중증가에 대해서 불평을 하는 것은 사실입니다.
◆허갑범교수(좌장):체중증가 때문에 치료를 기피하는 환자가 있는 것은 사실입니다. 이것은 운동이라든지 다른 방법으로 해결해야 할 것 같습니다.
◆김원회교수:초기에 먹는 피임약이 나왔을 때 체중증가에 대한 불평이 많았으나 지금은 그런 불평은 많이 없어졌는데 HRT도 그렇게 되리라 기대해봅니다.
◆박형무교수:피임약과 HRT의 구별이 상당히 중요할 것 같습니다. 실제로 많은 의사분들께서도 HRT의 부작용을 생각할 때 피임약의 부작용을 생각하는데 이는 명확히 구별해야 합니다. 그 이유는 HRT와 피임약은 용량의 차이가 매우 크기 때문입니다.
즉 피임약 1알의 estrogen용량은 HRT치료에 쓰이는 용량의 5~7배를 하루에 복용하는 꼴입니다. 피임약은 고용량의 estrogen이므로 pharmacological dose라고 할 수 있는 반면 HRT는 physiologic dose를 복용하는 것이라고 할 수 있습니다. 실제적인 예로 피임약을 사용시는 환자에서 레닌 안지오시스템이 자극되어 혈압상승이 일어날 수 있지만 소량의 estrogen 복용시는 오히려 혈관확장을 일으키기 때문에 약간의 혈압감소가 야기되어 고혈압여성에게도 아무런 문제가 없습니다.
◆최웅환교수:in vitro상에서는 estrogen이 fat free adiocyte, adippcyte differentiation을 많이 시켜서 in vitro적인 입장에서 보면 estrogen이 obesity를 촉진한다는 것은 논쟁의 여지가 없을 듯 합니다. 그런데 실제적으로 clinical하게 사용했을 경우, 체중이 느는 사람과 줄어드는 사람이 있어 그것을 규명하는 방향이 있지 않을까 해서 질문드렸습니다.
◆허갑범교수(좌장):실제 체중증가와 관련해서 fluid retention이나 두통 등이 올 수 있으나 이런 문제는 식이와 운동을 병행하면 별로 문제가 없을 것으로 생각합니다. 다음에는 치매와 관련하여 중요성 및 estrogen이 치매에 얼마나 효과적인지에 대해서 김원회교수께서 말씀해주시겠습니다.
◆김원회교수:우선 치매에 대한 정의와 분류를 정확히 해야 할 것 같습니다. 현재 여성이 80세 이상이면 적어도 50%에서 치매가 왔다고 보는데 이 중에는 알츠하이머병에 속하는 경우가 상당히 높다고 합니다. 치매의 원인에는 여러 가지가 있으나, 그중에서 알츠하이머병은 여성호르몬의 결핍과 관계가 있는 것으로 알려져 있습니다. 여러가지 역학조사에서 보면 여성호르몬 특히 estrogen의 투여가 그 기간과 용량에 의존적으로 알츠하이머병의 빈도를 감소시키는 것으로 알려져 있습니다. 또 알츠하이머병이 온다 하더라도 estrogen 사용자들에게는 최소 2년 늦게 온다는 보고도 있습니다.
특히 폐경 초기 안면홍조가 심할 때 사용한 estrogen은 비록 1년 미만을 쓰더라도 효과가 있고 1년이상 쓴 경우 알츠하이머병의 발생빈도가 85세를 기준으로 1/4밖에 되지 않았다는 보고도 있습니다.
이로 미루어 보아 안면홍조가 지금까지 알려져 있는 것처럼 몸에 해롭지않은 것이 아니라 어쩌면 뇌의 대퇴골hypocampus에 있는 매우 예민한 뇌세포들에 손상을 주는 것 같고 앞으로 유의해서 볼 일입니다. 히포캄푸스부위가 손상되면 기억력장애가 일어나는 것은 잘 알려져 있는 사실입니다.
치매의 치료제로 미국의 FDA에서 유일하게 승인한 Tacrine이라는 비스테로이드성 약이 있는데 이 약도 estrogen을 쓰는 여성에게만 특히 유효하다고 합니다.
알츠하이머병의 위험인자들은 영양상태, 유전적 요인, 독성물질, 코르티손 등 많으나 가장 중요한 것은 나이에 따른 신체의 변화, 특히 그중에도 혈류순환감소로 인한 뇌조직의 허혈이 가장 중요하다고 할 것입니다. estrogen 을 주면 혈관에 두가지 기전으로 긍정적으로 작용하는데 즉 동맥경화를 예방하여 혈류를 돕고, 또 혈관벽의 신축성을 유지하게 하기 때문에 치매의 예방효과가 있는 것이 아닌가 합니다. 또한 estrogen은 neurotrophic action 이 있어 뇌세포의 재생도 가능하기 때문에 알츠하이머병의 치료에도 도움이 된다는 학자들이 많습니다.
70세가 넘으면 대퇴골 골절이 wrist골절을 능가하기 시작하는 것은 사실이나 이것도 뇌세포 손상에 의한 균형의 소실 때문이며 차를 운전할 때 70이 넘으면 여성에게 있어서 남성보다 사고율이 현저히 증가하는 것도 알 수 있습니다. 결론적으로 estrogen이 치매에 효과가 있다는 보고들이 있습니다.
그러나 현재 각광받고 있는 SERM 특히 랄록시펜 같은 약물은 anti-estrogen작용도 있을 뿐아니라 특히 안면홍조까지 유발하는 것으로 보아 적어도 뇌에는 부정적으로 작용할 가능성이 있습니다.
◆허갑범교수(좌장):외국통계를 보면 치매의 80%가 알츠하이머이고 나머지가 동맥경화와 관련된 것으로 보고된 것을 보았습니다.
◆박형무교수:estrogen결핍이 알츠하이머질환의 한 원인이라면 왜 남성은 estrogen이 낮은 데도 알츠하이머질환에 더 잘 이환되지 않는가 또 실제로는 여성이 1.5~3배 정도 더 잘 이환되는가에 대한 의문이 있을 수 있습니다.
남성은 나이가 들어도 계속 testosterone이 분비되는데 뇌에 aromatase enzyme이 많아 testosterone이 뇌에서 estrogen으로 전환되어 작용하는 것이라고 설명하고 있습니다.
◆허갑범교수(좌장):다음은 HRT 적응증에 대해 김진홍교수께서 조기 폐경환자와 폐경기여성으로 나누어 설명해 주시겠습니까.
◆김진홍교수:조기폐경은 40세전에 월경이 그치면서 혈중 FSH농도가 40mIU/ml이상인 경우로 정의할 수 있습니다. 원인은 난소에 원시난포가 소실되어 발생하는데 이러한 유발인자로는 터너증후군과 같은 염색체이상, 면역학적 질환, mumps같은 바이러스 감염, 방사선 조사, 항암제 치료, 난소적출술 등을 들을 수 있습니다. 이런 환자들은 estrogen 결핍기간이 길고 급격한 estrogen의 감소 때문에 심혈관질환의 위험성이 상당히 증가되므로 조기에 estrogen과 progestogen 병합요법이 필요합니다.
치료기간은 최소한 일반여성의 평균 폐경연령인 50세까지는 HRT를 투여해야 할 것으로 생각합니다. 자연 회복되는 경우가 종종 있으며 항암요법에 의한 경우는 원시세포가 있으면 회복가능하다고 합니다.
일반적으로 폐경이 되면 바로 HRT를 시행하는 것이 바람직하지만 폐경전이라도 안면홍조나, 불규칙한 월경이 나타날 때는 HRT를 따로 실시하는데 이러한 경우 표준 estrogen 용량의 투여는 내인성 estrogen이 간혹 분비되어 estrogen 과다에 따른 심한 자궁출혈을 호소할 수가 있어 0.625mg/day 의 CEE을 황체기에만 14일 투여하거나 다량의 estrogen 1.25mg이상을 투여하여 난소기능을 억압시키는 것이 바람직합니다.
또한 폐경전 저용량의 estrogen투여는 불규칙한 배란을 유발시켜 임신을 일으킬 수도 있습니다. 증상이 없는 폐경여성의 경우에도 골소실의 예방과 심혈관계 질환의 보호를 위해 폐경후 바로 HRT를 시도하는 것이 바람직합니다.