◆박형무교수:estrogen과 progestogen을 함께 사용하는 경우에 대해 1988년 폐경여성을 대상으로 한 progestogen에 대한 제1차 국제 Consensus Conference와 1993년 골다공증에 관한 Consensus Development Conference 에서는 estrogen용량이 충분할 때 병용 사용되는 progestogen의 골에 대한 부가적인 효과는 없는 것으로 결론이 모아졌습니다. 그러나 조골세포와 파골세포에 progestogen수용체가 존재하고 progestogen사용시 골흡수표지자는 감소하나 골형성 표지자는 증가하는 것으로 보아 골의 형성에 어느정도 영
향을 주는 것으로 생각되기도 합니다.
또한 임상적으로도 estrogen과 progesterone을 병용사용시 estrogen단독사용보다 골밀도가 증가되었다는 보고가 있습니다. 이런 관점에서 자궁적출술을 시행한 사람에게는 progestogen을 사용하지 않는 것이 큰 전제이기는 하지만 만일 골다공증이 있거나 위험성을 가진 여성이라면 비록 자궁적출을한 여성에서도 estrogen과의 병용요법을 고려해야 한다는 견해도 있습니다.
◆허갑범교수(좌장):이 문제는 중요하다고 생각하는데 덧붙이고 싶은 말씀은 없으신가요?
◆박형무교수:estrogen이 골량을 증가시키고 골절을 감소시킨다는 효과 이외에도 brain degenenation을 억제하는 효과가 있는 것으로 밝혀져 있습니다. 골절은 낮은 골밀도와 손상이 선행되어 일어나는데 손상의 대표적인 예가 전도라고 할 수 있습니다. 이러한 전도를 감소시킴으로써 골절을 줄일수 있습니다.
estrogen은 신체균형을 유지시키는 효과가 있습니다. 50세가 넘으면 요골원위부 골절이 급격하게 많이 일어나는 현상이나 70세이후에는 대퇴부 골절이 현저히 증가하는데 이는 여성호르몬 소실에 의한 골량의 감소와 더불어 균형감각의 소실 때문일 것으로 생각합니다.
◆김원회교수:단지 골 때문에만 HRT를 하는 것은 아닙니다. 지난번 호주에서 있었던 국제회의에서도 나왔던 이야기지만 골다공증 예방을 위해서는 CEE기준으로 0.625㎎ 이면 충분하다고 하지만 다른 기관 즉 심장기능이나 성적기능 향상 등의 측면에서는 오히려 0.625mg은 적은 것이 아닌가 하는 생각도 됩니다.
◆이진용교수:골다공증 환자에서 자궁이 적출된 경우라도 estrogen과 progestogen 병합요법을 주장하는 견해가 있습니다. 실제로 HRT를 하다보면 progestogen의 영향 때문에 PMS(premenstrual syndrome)등에서 보이는 것처럼 기분의 변화를 호소하는 환자가 있습니다. progestogen을 long term하게 병합 투여 할 경우 estrogen의 lipid metabolism 에 주는 효과를 상쇄한다는 사실은 확실합니다. 따라서 no uterus, no progestogen, no problem 이라는 말을 고수하는 것도 괜찮다고 생각합니다.
◆임승길교수:투여 방법에 따른 효과를 살펴보면, 외국의 보고들은 patch일 경우 50㎍이면 충분하다고 하는데, 우리나라 사람들의 경우는 평균 혈중 E₂ 증가가 50 pg/ml에 쉽게 이르지 못하는 것 같아, 좀더 연구가 필요할 것같습니다.
◆허갑범교수(좌장):박형무교수 말씀과 관련하여 발란스의 문제에 덧붙여서 근육의 약화도 그 원인에 들어간다고 합니다. 어떤 외국문헌에 의하면 80세 대퇴골 골절이 있는 환자에게 양질의 단백질 즉 카제인을 매일 식이에 넣은 군과 넣지 않은군을 비교해 보니까 골절회복 정도와 골밀도가 올라가는 정도에 현저히 차이가 있었습니다.
노인층에서 우리나라 여성은 단백질 섭취가 떨어져 있는데 호르몬요법 뿐만 아니라 충분한 단백질 섭취도 중요하다고 생각합니다.
다음 심혈관계질환에 대해 토론하겠습니다. 우리나라도 식생활의 변화와 운동량의 부족 등으로 인해 심혈관계 질환의 문제가 커지고 있는데 특히 폐경기 여성에게 있어 관상동맥 질환의 위험도가 남성보다 적었으나 60세이후에는 거의 같아진다는 통계를 봐도 estrogen이 심혈관계에 미치는 영향이 크다는 것을 알 수 있습니다.
그러면 폐경이 되면 왜 관상동맥질환이 증가하는가를 연구해 본 결과 estrogen의 결핍으로 인한 리피드 문제와 대사성증후군을 이야기하고 싶습니다. estrogen의 감소로 SHBG가 감소되고 free-testosterone이 상대적으로 높아지고 visceral obesity와 인슐린 저항성이 증가하여 당뇨가 발병되는 것으로 설명하고 있습니다.
대사성 문제에 대해 한국여성은 호르몬과 내장지방 비만이 외국과 똑같은 것을 알 수 있었습니다. 내장지방 골격 근육 증후군에 대해 오사카 대학의 한 교수에 따르면 대사성증후군은 내장지방과 비례하고 골격근육과는 반비례하는 개념에서 동일인에서 이것에 따라 심혈관 문제가 발생하는 것으로 관계지을 수 있다고 보고 했습니다. 심혈관 문제는 bone 못지 않게 `sudden death'내지는 중풍 등과 관련이 많아 폐경후 HRT는 매우 중요하다고 생각합니다.
그러면 estrogen이 심혈관을 보호한다는 측면에 대해 박용균교수께서 말씀해주시겠습니다.
◆박용균교수:폐경전 여성은 동일 연령의 남성에 비해 심근경색증의 발생빈도가 1/10로 현저히 낮습니다. 그러나 폐경이 되면서부터 이 질환의 위험도가 높아지기 시작하여 70~80대에는 거의 남성과 동일해집니다.
또한 조기 폐경이 되면 자연 폐경 여성보다 심근 경색증의 위험이 2~4배 높아지지만 HRT시에는 심혈관계질환의 발생률은 30~60% 정도 감소하고 사망률은 50% 감소, 뇌혈관계 질환의 발생률 및 사망률은 각각 20% 감소합니다.
폐경후 HRT가 심혈관계 질환을 줄일 수 있음은 이미 1970년대부터 보고가 되었으며, HRT를 받은 여성은 그렇지 않은 여성에 비하여 심근경색 및 뇌졸중의 발생률이 대략 절반으로 감소한 것을 볼 수 있습니다. 따라서 폐경여성에서의 HRT는 사망률 감소에 상당히 중요하다고 하겠습니다.
또한 기존 혈관 질환이 있는 환자에게 estrogen 사용시 유익하다는 임상적 데이타에는 아직까지 large-scaled prospective randomized trials 결과가 발표되지는 않았지만 많은 역학보고에서 이미 심혈관계 질환 즉 혈관의 죽상동맥경화증 심근경색, 뇌혈관 질환 등을 가지고 있는 여성에서 생존기간을 연장시키는 것으로 알려져 있습니다.
87년에 Bush는 심혈관계 질환의 병력을 지닌 여성에게 호르몬 보충요법을 시행한 결과 심혈관계 질환으로 인한 사망이 85% 감소했다고 합니다.
Henderson은 심근경색, 뇌졸중, 고혈압의 병력을 가진 여성에게 호르몬 보충요법을 시행한 후에 심근경색이나 뇌졸중으로 사망할 위험이 50% 감소했다고 보고했습니다.
90년에 Sullivan은 혈관조영술로 확인된 심한 관상동맥 질환을 가진 환자의 경우 호르몬 보충요법을 시행한 군은 97%의 5년 생존율을 보인 반면 호르몬 보충요법을 시행하지 않은 군은 81%를 보여 통계적으로 유의한 차이를 보였습니다.
중등도의 관상동맥 질환의 경우 5년 생존일에는 차이가 없었으나 10년 생존율에는 유의한 차이가 있었습니다. 93년 Rosano는 관상동맥 질환을 가진 폐경 여성에서 고용량의 estrogen을 투여한 경우 운동력이 향상됐다고 보고했습니다.
다음은 호르몬 보충요법에 대한 부정적 효과 가능성을 보고한 내용을 살펴보면 89년 Von Schoultz은 심근경색에 이환된 남성 생존자들에게 고용량의 estrogen 즉, 하루에 conjugated estrogen 5mg을 투여하면 관상동맥 폐쇄와 혈전, 전색증의 빈도가 증가했다고 하나 1일 2.5mg투여에서는 이러한 증상이 없었다고 합니다.
◆허갑범교수(좌장):다음은 지질대사에 대해서 임승길교수께서 말씀해 주시겠습니다.
◆임승길교수:폐경은 콜레스테롤 및 중성지방(TG)을 증가시키고 HDL2의 감소를 초래합니다. 폐경여성에서 estrogen 투여가 지질대사에 미치는 효과는 결국 투여된 estrogen이 간장 조직을 통과하면서 나타내는 first pass effect에 지대하게 영향을 받습니다. 즉, 경구 투여한 estrogen은 간장에서 VLDL의 생성을 증가시키는데 VLDL에는 TG가 높아 결국 혈중 TG를 높이며, LDL의 간장에서의 clearance을 증가시켜 LDL-cholesterol을 낮추며, 간장 lipase의 활성을 감소시켜 HDL2로부터 HDL3로의 대사를 억제하는 것은 물론 HDL2의 생성도 증가시켜 결국 심혈관계에 좋은 HDL2를 높이는 효과를 나타냅니다.
요약하면 estrogen 경구 투여는 LDL-cholesterol의 감소와 HDL2-choleserol의 증가를 관찰할 수 있지만, TG를 증가시키는 효과가 있습니다. 반면에 흔히 사용하는 17 β-estradiol 50㎍ 짜리 패취를 투여할 경우에는 상기 first pass effect가 없어 LDL-cholesterol 감소 및 HDL2 cholesterol 증가 효과가 관찰되지 않으며 TG는 오히려 감소합니다.
그러나 혈중 E₂ 농도를 60pg/ml 이상으로 증가시킬 수 있는 용량의 패치를 약 3개월 이상 사용할 경우에는 물론 경구제 투여 효과와 유사한 결과를 관찰할 수 있습니다.
남성호르몬 활성도가 있는 progesterone만을 투여할 경우에는 estrogen 투여에 의한 효과와는 거의 반대되는 결과를 보여, HDL2 및 TG는 감소시키고 LDL-cholesterol을 증가시킵니다. 반면에 남성호르몬 활성도가 없는 progesterone의 경우에는 LDL-cholesterol을 감소시키고 HDL2은 증가시켜 긍정적인 효과를 기대할 수 있지만, TG에 대한 효과는 증가시킨다는 보고도 있고 그렇지 않다는 보고들도 있습니다.
물론 수많은 보고에서 estrogen 단독 요법이 progesterone 복합요법에 비하여 지질대사에 보다 우수한 효과를 얻었다는 보고들이 많지만, 복합요법으로 장기간 투여한 경우에도 관상동맥질환에 의한 사망률에는 estrogen 단독투여군과 비교하여 볼 때 차이를 보이지 않는 점으로 미루어 보아 복합요법이 지질대사에 큰 문제는 안될 것으로 봅니다.