레즈디프라 허가...후발 주자 다수 2~3상 개발 중
[의학신문·일간보사=김자연 기자] 미국에서 처음으로 MASH(NASH) 치료제가 승인을 받으며 시장에 물꼬를 텄다. FDA는 마드리갈 파마슈티컬스의 레즈디프라(Rezdiffra, resmetirom)를 가속 승인했다.
이는 1일 1회 복용 갑상선 호르몬 수용체-베타(THR-β) 선택적 작용제로 간 섬유증이 중등도 이상 진행된 F2~F3기 환자에 허가됐다.
간 항상성 유지를 돕는 THR-β는 대사이상 관련 지방간염(MASH) 환자 가운데 적절하게 작용하지 못하는 갑상선 호르몬의 일종. 레즈디프라는 이를 자극·활성화시키며 간의 지방 축적 및 손상을 반전시키는 것으로 보인다.
임상 3상 시험(MAESTRO-NASH) 결과 이는 용량에 따라 52주째 치료 환자의 25.9~ 29.9%에서 MASH를 해소시켰다.
아울러 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 활성 점수 악화 없이 섬유증이 한 단계 이상 개선된 비율도 용량에 따라 24.2~25.9%로 나타났다.
더불어 2차적으로 달성 간 효소 및 LDL 콜레스테롤도 감소시켰으며 간지방과 중성지방 등에도 상당한 개선을 나타냈다.
특히 FDA는 라벨 상 MASH 진단 및 레즈디프라 치료를 위해 간 생검을 요구하지 않아 에버스코어 ISI는 2030년까지 세계적으로 26억달러 매출에 도달하고 최대 55억달러도 가능하다고 전망했다. 연간 도매가는 4만7400달러로 책정됐다.
이에 대해 NEJM 논평에서는 중간 정도의 효과라며 대부분의 환자는 다른 2형 당뇨 및 항비만제 등과 병용이 필요할 것이라는 평도 나왔다. 특히 위고비나 젭바운드는 더욱 조기 단계인 MASLD에 효과적일 수 있고 가격이 더욱 저렴하다.
라벨에는 안전성 경고로 간 효소 증가 및 간 관련 부작용 발생을 모니터하고 치료 환자는 콜레스테롤 저하 스타틴 이용을 제한하도록 권고됐다.
대부분의 부작용은 경미하거나 중간 정도로 가장 흔하게 설사, 구역이 보통 초기에 나타났으며 경미하거나 중등도에 그쳤다.
아울러 가려움증, 구토, 변비, 복통, 현기증도 흔하게 나타났으며 성 호르몬 증가와도 관련이 나타났다. 중증 부작용은 11~13%에서 나타나 위약 투여군과 비슷하게 발생했다.
이번 허가는 가속승인으로 마드리갈은 앞으로 연장 시험을 통해 질환 진행 및 간 이식, 간경화증 발생 등에 관한 추가적 효과 근거를 제출하기로 합의했다.
이와 관련 퍼스트워드가 70명의 의사를 대상으로 조사한 결과 30%가 처방할 의사가 매우 높다고 응답했다.
한편. MASH 치료제는 그동안 화이자, BMS, 노바티스, 아스트라제네카 등 대형 제약사도 실패한 바 있다.
그러나 근래 들어 바이킹도 레즈디프라와 동일 계열 후보 VK2809를 2상 임상 중이며 치료 12주째 간 지방을 상대적으로 51.7% 감소시켰다.
아케로 쎄러퓨틱스, 아이오니스, 새지메트 바이오사이언시스가 FASN 억제제를 개발 중이며 베링거 인겔하임과 질랜드 파마의 2중 GLP-1 및 글루카곤 작용제 등도 유망한 2상 임상시험 결과를 발표했다.
그 중에서도 피하 투여 FGF21 유사체로 아케로의 어프룩시퍼민(efruxifermin)과 89바이오의 페고자퍼민(pegozafermin)은 유망한 항-섬유 효과를 보여 3상 임상시험이 추진되고 있다.
가장 최근에는 아이오니스의 LICA(ligand-conjugated antisense) ION224도 2상 임상시험에 성공했다.
간 중성지방 합성 촉진 DGAT2 효소 생성을 줄이기 위한 이는 1개월에 1회 투여했을 때 51주째 고용량의 경우 환자의 32%가 생검 결과 간 섬유증 개선 효과를 봤으며 중증 및 위장관 부작용도 없었다.
비슷하게 베링거 역시 MASH 치료제 개발에 올 초 쑤저우-리보 라이프 사이언스와 협력을 통해 siRNA 간 타깃 전달 기술로 RNA-타깃 접근을 취하고 있다.