[의학신문·일간보사=김상일 기자]심부전은 입원 부담이 높은 대표적인 질환으로, 재입원을 줄일 수 있는 효과적인 초기 치료 선택이 매우 중요하다.
만성 심부전 환자의 83%는 급성 심부전으로 1회 이상 입원한다. 심부전 환자들은 입원과 재입원을 반복하는데, 입원 횟수가 증가할수록 사망 위험이 높아진다.
이로 인해 장기적인 예후 역시 불량하다. 연구에 따르면, 심부전 환자의 20-30%는 1년 내 사망하는 것으로 알려졌으며, 45-60%는 5년 이내에 사망에 이른다. 심부전 환자의 5년 생존율은 다수의 암보다도 낮게 나타난다. 실제 국내에서도 심부전은 순환기계 질환 중 가장 큰 폭의 사망률 증가를 보이고 있는 질환으로, 최근 10년 간 82.8%가 급증한 것으로 나타난다.
인구 고령화로 심부전 환자 수 또한 지속적으로 늘고 있는데, 2002년 0.77%였던 국내 심부전 유병률은 2018년 2.24%로 증가했다. 이것은 2040년 3.35%까지 상승할 것으로 전망되며, 특히 80세 이상 노인 8명 중 1명(12.6%)은 심부전 환자일 것으로 예상된다.
대한심부전학회에서 발표한 2020년 팩트시트에 따르면, 2018년 현재 심부전 유병률은 2.24%로 나타났다 . 2002년 0.77%와 비교하면 15년 사이 3배 가까이 증가한 것이다.
또한 같은 기간 인구 10만 명당 심부전 입원환자의 유병률도 532% 증가했다. 이 밖에도 심부전 발생률, 심부전 입원환자 발생률 및 심부전으로 인한 사망률, 심부전으로 인한 입원환자 사망률도 모두 증가 추세를 나타냈다. 심부전 환자의 동반질환은 고혈압(86.9%), 당뇨병(67.6%), 허혈성 심질환(64.1%) 순으로 갖고 있는 것으로 분석됐다.
심박출률은 환자의 심부전 종류나 그에 따른 치료법을 구분한다. 주요 지표로 심박출률 보존 심부전(HFpEF)과 심박출률 감소 심부전 치료(HFrEF)으로 구분할 수 있는데, 심박출율에 관계없이 심부전으로 인한 입원 및 사망 위험이 높다.
심부전은 심장 기능이 감소해 신체에서 필요로 하는 혈액을 충분히 펌프질하지 못하는 상태를 의미한다. 이로 인해 혈류가 감소하고 장기 내 체액이 축적되면서 신장이나 간에 손상을 줄 수 있으며, 폐와 그 주변 조직에 점차 체액이 쌓이게 된다.
심부전은 심장의 기능 저하로 인해 신체에 혈액이 제대로 공급되지 못해 생기는 병으로 진단을 받은 환자의 절반 이상이 5년 이내에 사망할 만큼 치명적인 질환이다. 전 세계적으로 심부전 유병률과 이로 인한 입원율은 지속적으로 증가 추세에 있다. ,
최근 미국의 심부전 가이드라인이 개정됐다. 지난 4월 1일, 미국심장학회(ACC), 미국심장협회(AHA), 미국심부전협회(HFSA)는 A에서 D단계로 심부전 병기를 구체화한 ‘2022 AHA/ACC/HFSA 심부전 가이드라인’을 발표했다.
▲A단계는 '심부전 위험군(At Risk for Heart Failure)'으로, 심부전 위험이 있지만 증상이나 구조적 심장질환 또는 바이오마커의 이상이 없는 단계다. ▲B단계는 ‘심부전 전단계(Pre-Heart Failure)'로, 심부전의 증상은 없으나 구조적 심장질환, 상승된 충전 압력 등의 증상이 하나라도 있는 경우다.
▲C단계는 '증상이 있는 심부전(Symptomatic Heart Failure)’으로, 심부전 증상이 있는 경우다. 마지막 ▲D단계는 '진행된 심부전(Advanced Heart Failure)'으로 약물치료에도 조절이 어렵고 반복적으로 입원으로 일상생활에 지장을 받는 단계다.
◆초기 치료 혜택부터 넓은 범위의 치료 옵션 보유한 심부전 전용 치료제 '한국노바티스 엔트레스토’
엔트레스토는 국내 최초의 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI) 계열 치료제이자 심장에 직접 작용하는 ‘유일한’ 기전의 혁신 신약으로서, 두 가지 경로로 심장 신경 호르몬에 작용하며, 심혈관계에 이로운 NP 신경 호르몬은 활성화하고 동시에 심혈관계에 해로운 RAAS는 억제한다.
심장에 두가지 길로 직접 작용하는 엔트레스토는 심부전으로 인한 심장 변형을 되돌려주는 효과를 확인해왔다. 심박출량 개선 및 심장 크기 감소와 같은 구조적, 기능적 개선 효과는 엔트레스토의 높은 치료 효과의 바탕이 된 치료제 기전을 뒷받침해준다.
엔트레스토는 ‘임상적 혜택’과 ‘안전성’을 바탕으로 심부전 치료에서 ‘최초’의 시작을 열어간 심부전 전용 치료제이다. 지난 2016년 국내 심부전 치료제로 허가 받은 후 2022년에는 급여 및 적응증의 확대를 통해, 입원 초기부터 사용할 수 있는 ‘초기’치료제로 자리잡았으며 ‘최초’로 좌심실 심박출률이 정상보다 낮은 (약 60%까지) 환자들에게 새로운 치료 옵션이 됐다.
이는 초기부터 환자들에게 엔트레스토의 차별화된 치료를 제공하고, 넓은 범위의 치료 옵션을 제공해, 환자 삶의 질 변화 및 국내 심부전 치료 환경을 개선 시켰다는 의미가 크다.
또한 엔트레스토는 국내 급성 심부전 진료 지침 및 미국∙유럽심장학회에서 1차 치료 옵션으로 권고하는 약제이다.
2022년 업데이트된 국내 심부전 진료지침 완전 개정판에서도 박출률 감소 환자에서 심혈관계 사망과 심부전으로 인한 입원을 감소시키기 위해 ARNI를 1차 표준치료로 권고했다.
이와 함께 엔트레스토는 올해 3월 1일부터, 급성 비보상성 심부전으로 입원 후 혈역학적으로 안정화 된 박출률 감소 심부전(이하 HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction) 환자의 경우 기존 치료제 이력 없이 1차 약제로 급여가 확대됐다.
또한 올 2월 14일, 엔트레스토는 국내 최초로 좌심실 수축 기능이 정상보다 낮은 만성 심부전 환자에 대해 심혈관 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험 감소로 적응증이 확대됐다.
심박출률 40% 초과부터 정상 미만까지의 환자들은 심장 질환 및 심부전 입원으로 인한 5년 생존율이 모두 낮아 불량한 예후를 보였지만 그동안 마땅한 치료 옵션이 없어 미충족 수요로 남아있었다. 이번 적응증 확대는 해당 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공했다는 점에서 큰 의미를 가진다.
◆한국아스트라제네카 포시가, 당뇨병환자 심혈관 안전성 및 예방 입증
최초 모든 스펙트럼 환자에서 혜택 입증…SGLT-2억제제 중 가장 광범위하게 사용 가능
SGLT-2억제제 중 국내 최초로 박출률 감소 심부전 적응증을 획득한 포시가 는 강력한 혈당 강하 효과 를 기반으로 당뇨병 환자의 심혈관 안전성 및 이점 확인은 물론, 당뇨병과 무관한 만성심부전 환자의 모든 스펙트럼서도 이점 을 확인하며 심혈관 질환 관리의 패러다임 변화의 신호탄을 쏘아 올렸다.
포시가의 DECLARE-TIMI58는 SGLT-2 억제제 계열 중 최대 규모(17,160명)이면서 최장 기간(4.2년)의 진행된 연구이며 , 심혈관질환 기왕력 없이 위험인자만 보유한 2형 당뇨병 환자를 최다 포함한 연구라는 의미가 있다.
또한 포시가와 같은 SGLT-2억제제가 가진 2형 당뇨병 환자의 심혈관질환의 혜택은 실제 진료 현장에서의 SGLT-2 억제제의 경구혈당강하제 대비 심혈관계 이점을 검토하기 위해 진행된 리얼월드 연구인 CVD-REAL를 통해서도 확인됐다 .
이러한 연구 결과를 통해 포시가를 비롯한 SGLT-2억제제는 대한당뇨병학회, 미국당뇨병학회, 유럽심장학회∙유럽당뇨병학회, 미국심장학회 등 국내외 주요 학회에서 제정한 당뇨병 가이드라인에서 심혈관질환을 동반한 2형 당뇨병 환자에게 심혈관이익을 고려하여 권고되고 있다.
포시가는 DAPA-HF 연구를 통해 심부전 치료제로서 유효성 및 안전성을 확인했다. DAPA-HF 연구 결과, 2형 당뇨병 동반 여부와 관계없이 좌심실 수축기능이 저하된 만성심부전 환자에서 표준 치료법과 함께 사용 시 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전 악화를 감소시킨 것을 확인했다 .
특히 포시가는 HFrEF 환자에서 1차 종료점인 심부전 악화 또는 심혈관질환으로 인한 사망 위험을 위약 대비 유의미하게 감소시켜 심부전 치료 효과를 확인했다. 포시가는 위약 대비 1차 종료점 발생 위험을 26% 감소시켰으며, 심부전 악화 위험은 30%, 심혈관계 사망 위험은 18% 감소시켰다.
특히 제2형 당뇨병 동반 유무를 놓고 봤을 때, 동반한 경우에는 1차 종료점 발생 위험을 위약 대비 25%, 동반하지 않은 경우에는 27%를 낮추는 결과를 보여 당뇨병 유무와 관계없이 HFrEF 환자에서의 치료 효과를 나타냈다.
포시가는 이 연구를 통해 당뇨병 유무와 상관없이 HFrEF 치료제로서 유효성 및 안전성을 확인했으며, 2021년 미국심장학회는 2021년 심부전 치료 가이드라인에 NYHA class II–IV인 HFrEF 환자에서 SGLT-2 억제제를 병용해 사용할 것을 권고했다 . 우리나라에서도 포시가는 2020년 12월 식품의약안전처로부터 좌심실 수축기능이 저하된 만성심부전(HFrEF) 치료 적응증 확대를 승인받았다.
포시가는 DELIVER 연구를 통해 박출률이 40% 이상인 심부전 환자에게서 효과를 입증했다. 특히 과거 심박출률이 감소된 심부전 환자였지만 박출률이 40% 이상으로 회복된 환자 (HFimpEF)에서 새로운 임상 근거를 입증했다.
현존하는 SGLT-2억제제 중 모든 스펙트럼 환자에게 가장 광범위하게 사용할 수 있는 치료제가 됐다. 포시가 보다 앞서 발표된 임상에서는 심박출량이 보존 정도가 상당히 좋은 환자에서는 치료 효과가 미미하다는 판단을 받았던 것.
포시가는 DELIVER 임상을 통해 HFimpEF 환자를 포함한 모든 환자에서 연구의 1차 복합평가변수인 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전 악화의 위험이 위약군 대비 18%의 개선 효과를 나타냈다.
DELIVER 연구는 심부전 환자의 절반 이상을 차지하는 박출률 경도 감소 심부전(HFmrEF) 환자와 박출률 보존(HFpEF)환자는 물론, 이전 심부전 연구에서는 제외됐던 HFimpEF 환자를 포함시키는 등 실제 임상 현장에서 접하는 다양한 환자군을 대상으로 진행해 의미가 있다.
박출량이 60% 미만인 심박출량 보존 심부전 환자를 대상으로는 17%, 좌심실 박출량이 60% 이상인 환자에서는 22%의 차이를 보이는 등 1차 유효성 평가지표에서 모든 개별 항목이 위약군 대비 우월성이 입증됐다. 이러한 결과는 주요 하위군에서 모두 일관되게 나타났으며, 포시가의 치료 혜택이 좌심실 박출률(LVEF) 상태와 관계없이 전체 심부전 환자로 확장된 것을 의미한다.
◆올인원 심부전 치료제로 진화, SGLT-2 억제제 ‘베링거인겔하임 자디앙’
심박출률 관계없이 사용 가능한 최초이자 유일한 만성심부전 치료제 등극
최근 개정된 가이드라인에서는 SGLT-2 억제제가 새롭게 포함됐다. 특히 SGLT-2 억제제는 심부전 증상이 없는 A 단계에서부터 권고되면서 심부전 예방 단계에서부터 권고하는 치료제가 됐다.
자디앙(성분명: 엠파글리플로진)은 SGLT-2 억제제가 당뇨병에서 심부전으로 치료영역을 넓히는데 핵심적인 역할을 한 치료제다. 자디앙은 SGLT-2 억제제가 당뇨병에서 심부전 치료제로 변화할 수 있는 가능성을 제시한 EMPA-REG OUTCOME 임상연구를 통해 최초로 제 2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 사망 감소를 확인했으며, 심부전으로 인한 입원 감소, 신장질환 발생 위험 감소 등 일관된 심혈관계 혜택 을 확인했다.
지난해 11월, 자디앙은 당뇨병 동반 여부에 관계없이 심박출률 계수가 40% 이하인 성인 만성심부전 환자(HFrEF)를 대상으로 국내 적응증을 추가로 승인받으며, 심부전 치료제 시장에 합류했다.
심박출률이 감소된 성인 만성심부전 환자 3,730명을 대상으로 진행한 EMPEROR-Reduced 임상연구결과, 자디앙은 심혈관계 사망 또는 심부전에 의한 입원까지 시간의 복합 상대적 위험을 통계적으로 유의하게 25% 감소시켜 1차 평가지표를 충족했다.
주요 2차 평가지표 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원 위험을 30% 감소시킨 것으로 나타났다. 신기능 저하의 지표인 사구체 여과율의 감소는 위약 대비 자디앙 투여군에서 더욱 지연된 것으로 확인됐다.
또한 올해 1월 발표된 란셋 당뇨병 및 내분비학 저널에서는 EMPEROR-Reduced 사후분석 결과를 통해 자디앙이 다양한 심부전 치료제의 용량 및 조합에 걸쳐 심각한 심부전을 개선시켰으며, 환자가 기존에 사용하던 약물요법과 상관없이 HFrEF의 기본 치료 요법으로 간주될 수 있음을 시사하는 연구결과가 발표되기도 했다.
전체 심부전 중 약 50%를 차지 하는 심박출률이 보존된 심부전(HFpEF)은 높은 유병률과 불량한 예후, 임상적으로 유효한 치료제의 부재로 심혈관계 질환 치료 영역에서 미충족 수요가 가장 큰 단일 질환으로 알려져 왔다. ,
EMPEROR-Preserved 임상연구 결과에 따르면, 자디앙은 심박출률이 보존된 성인 만성 심부전 환자(HFpEF) 대상 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 21% 감소시키며 1차 복합평가변수를 충족시켰다.
주요 2차 평가변수 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며, 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다.
이를 통해 올해 2월에는 FDA, 3월에는 EMA에서 좌심실 박출률 경계 또는 보존 심부전 치료에 차례로 적응증을 추가하며, 최초로 심박출률에 관계없이 사용가능한 심부전 치료제가 됐다.
자디앙은 미국과 유럽에 이어 올해 5월 국내에서도 최초이자 유일하게 심박출률과 무관한 만성 심부전 치료제로 식품안전의약처의 승인을 받았다. 이번 적응증 확대로 자디앙은 미국 심부전 가이드라인에서 정의한 심부전 예방 단계부터 증상이 있는 심부전 단계까지 아우를 수 있는 치료제로서 입지를 다지게 되었다.
◆새로운 기전으로 고위험 만성 심부전 환자의 증상을 개선하는 '바이엘코리아 베르쿠보'
지난 해 11월 국내 허가를 받은 베르쿠보는 만성 심부전 치료에서 오랜만에 등장한 새로운 옵션이다. 위중도가 높은 질환임에도 불구하고 그 동안 심부전은 치료제 개발이 드물게 이뤄져 왔던 분야로, 특히 기존 치료에도 불구하고 지속적으로 심부전 악화를 겪는 고위험 환자들을 위한 약물 치료 대안은 매우 제한적인 상황이었다.
베르쿠보는 이러한 기존 치료제만으로는 개선되지 않는 고위험성 만성 심부전 환자를 위한 치료제다.
기존 만성 심부전 치료제가 심근 및 혈관 기능 장애로 인해 활성화되는 자연 신경호르몬 계통의 해로운 영향을 차단하는 기전이었던 것과 달리, 베르쿠보®는 심장 및 혈관 기능에 중요한 역할을 하는 세포내 고리형 일인산 구아노신의 합성을 촉진하기 위해 이에 관여하는 수용성 구아닐산 고리화효소를 직접적으로 자극하는 새로운 기전을 가졌다.
베르쿠보는 이미 심부전 사건 악화를 경험하고 좌심실 박출률이 45% 미만으로 떨어진 성인 환자 5,050명을 대상으로 진행된 VICTORIA 연구를 통해 그 효과와 안전성 프로파일을 확인했다.
연구 결과, 베르쿠보는 위약군 대비 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 첫 입원의 위험성을 약 10% 감소시켰으며, 고위험군 환자 비율이 높은 상황(NYHA Class Ⅲ,Ⅳ 등급이 전체 환자의 41% 차지)에서도 4.2%의 연간 절대위험감소율을 보이며 유의미한 결과를 나타냈다.
베르쿠보는 안전성 프로파일 역시 양호했다. VICTORIA 연구에서 베르쿠보가 다른 약제와 병용 투여됐음에도 불구하고, 베르쿠보 투약군과 위약군 간의 전반적인 이상반응 비율은 유사하게 나타났다.13 베르쿠보® 투약군에서 가장 흔하게 발현된 이상반응은 증상성 저혈압과 실신이었는데, 위약군과 비교했을 때 통계적으로 유의미한 발생률 차이는 없었다.
뿐만 아니라, 최근 발표된 VICTORIA 연구의 하위 분석을 통해 베르쿠보는 실제 임상에서 가장 빈번히 보고되는 증상성 심부전 환자에서 더 높은 치료 이점을 보여주었다.
NT-proBNP 농도는 심부전 진단에 사용되는 지표로, 125 pg/mL 이상일 때 심부전을 의심하며, 높을수록 중증도도 높아짐을 의미하는데 베르쿠보 효과는 이들에게 효과를 나타낸것.
VICTORIA 연구에 참여한 환자들을 NT-proBNP 사분위수로 나누어 분석한 결과, 베르쿠보는 NT-proBNP 1~3 사분위수에 해당하는 5,314 pg/mL 이하의 환자에서 심혈관계 사건으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 첫 입원의 위험을 22% 감소시켰으며, 연간 절대 위험 감소율은 100인년 간 7.2% 였다.