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NASH, OCA 필두 350억달러 시장 전망FXR 작용제 등 다수 신약후보 개발 중

[의학신문·일간보사=김자연 기자] 세계적인 비만 증가로 비알콜성지방간염(NASH) 환자도 늘어나며 크고 작은 제약사들이 치료제 개발에 뛰어든 가운데 OCA(obeticholic acid)를 필두로 시장이 열릴 전망이다.

 피어스바이오텍에 따르면 현재 NASH에는 승인된 치료제가 없는 가운데 신약이 나오면 간에 상처가 경미한 환자 보다는 더욱 심하거나 질환이 빠르게 약화되는 환자에게 쓰이며 향후 연간 350억달러 규모의 시장이 형성될 전망으로 이를 위해 보다 나은 진단 및 분류 도구도 필요하다.

 그러나 그동안 PPAR에 알파 및 델타 작용제 엘라피브래노, 델타 작용제 셀라델파, 알파·델타·감마 작용제 라니피브래노와 ASK1 억제제 셀론서팁, 샤이어의 볼릭시배트, 엠리카산 등은 모두 임상 결과가 부진하거나 실패적인 등 개발에 난항을 겪었다. 특히 간세포의 죽음을 막으면 간이 좋아질 것으로 간주했던 엠리카산의 실패는 업계에 유용한 교훈이 됐다는 평이다.

 이 가운데 현재 가장 많이 추구되는 후보는 FXR 작용제로 가장 먼저 지난 2016년 원발성 담즙성 담관염에 승인된 인터셉트의 OCA가 최근 미국에 승인 신청을 제출했고 유럽 승인 신청도 앞뒀다.

 단, OCA는 3상 임상에서 2대 일차 평가 변수 중 하나만 충족시켰으며 최대 효과 용량 투여 환자 가운데 절반이 가려움증을 겪어 다른 개발초기 신약후보가 따라잡을 여지가 있다. 즉, OCA는 2~3기 섬유증 환자 중 최고 용량을 받은 경우 NASH 악화 없이 간 상처가 개선된 비율이 23.1%로 위약군에 비해 2배 가까이 됐으나 LDL 수치도 증가시켰다.

 따라서 길리어드의 유사 신약후보나 노바티스의 트로피펙서(tropifexor), 에난타의 EDP-305 등 비슷한 치료제가 효과 및 내약성을 더욱 개선시킬지 귀추가 주목된다. 길리어드는 셀로서팁의 3상 실패 후 FXR 작용제 실로펙서(cilofexor)와 ACC 억제제 퍼소코스태트(firsocostat)를 병용해 2상 임상 중이다. 이 병용은 소규모 임상시험에서 간의 경직도와 생화학 및 혈청 섬유증 마커, 간 지방 축적 등에 개선을 나타냈다. 또한 이는 GLP-1 제제 세마글루티드와도 병용 임상 중이다.

 아울러 노바티스도 트로피펙서와 SGLT1/2 억제제 리코글리플로진(licogliflozin)을 각각 2a상 개발 중이다. 트로피펙서는 12주 임상시험 결과 간에 염증과 지방 축적을 억제했으며 높은 용량에서 간효소, 체중, 간 지방을 감소시켰고 경미한 가려움증과 LDL 증가를 보여 OCA보다도 뛰어날 가능성을 제시했다. 리코글리플로진도 간 효소 및 지방, 체중 감소 효과를 나타냈다.

 한편, NGM 바이오파마슈티컬스의 FGF19 호르몬 유사체 알다퍼민도 2b상 임상 중으로 FGFR4와 FGFR1c 수용체를 조절한다. 이는 2~3기 섬유증 환자 대상 중간 데이터 결과 24주째 72%가 간 지방 5% 이상 감소를 보였으며 28%는 간 지방이 정상화됐다. 그러나 매일 맞는 주사제라는 단점이 상업적 성공에 장애로 지적됐다.

 그리고 아스트라제네카의 GLP-1/글루카곤 2중 작용제 코타두타이드(cotadutide)도 딱히 NASH에 염두를 두기보다 여러 적응증에 걸쳐 임상시험한 결과 과체중·비만 당뇨 환자의 간 지방을 줄이는 것으로 나타났다. 특히 새로운 분석 결과 2b상 임상에서 치료 26주째 최고 용량의 경우 빅토자 이상으로 체중을 감소시켰으며 간 효소 및 상처와 지방도 감소시킬 가능성을 제시했다.

 이밖에 시리어스가 2세대 TZD를 개발하고 있으며 앨러간도 2중 CCR 길항제 세니크리비록(cenicriviroc)이 3상 임상 결과 발표를 내년 앞두고 있고 매드리갈 역시 THR-베타 작용제가 3상에 들어갈 예정이다. 이들 비주류는 당뇨 치료제와 유사한 메커니즘을 지방간에 전용시킨 사례다.

김자연 기자  nature@bosa.co.kr

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