미상의 오프-타깃 독성이 흔한 활성 메커니즘
[의학신문·일간보사=김자연 기자] 많은 임상단계의 항암제들이 본래 의도했던 타깃을 맞추지 못하는 것으로 CSHL의 연구 결과 파악됐다.
연구진은 6개 단백질을 타깃으로 삼는 임상시험 단계의 10개 저분자 항암제를 조사한 결과 임상개발 항암제 가운데 오프-타깃 독성이 흔한 활성 메커니즘인 것으로 드러났다고 사이언스 중개의학 저널을 통해 발표했다.
이는 왜 당초 효과적으로 보였던 많은 항암 신약후보가 결국 승인심사를 통과하지 못하는지 설명할 수 있는 이유로 주목받았다.
연구진은 CASP3, HDAC6, MAPK14, PAK4, PBK, PIM1 등 총 1000명 이상의 환자들을 대상으로 한 29건의 임상시험에 쓰인 신약후보를 검토했다. 이 중 CASP3을 제외한 모두는 암세포 생존에 중요한 단백질을 타깃으로 삼았다.
그 예로 세엘진이 다발 골수종으로 임상시험 중인 HDAC6 억제제 시타리노스태트(citarinostat), 릴리와 화이자가 각각 개발을 중단한 p38 MAPK 억제제 랠리메티닙(ralimetinib)과 PAK4 억제제 PF-03758309 등이 이번 분석에 포함됐다.
연구진은 특히 유전자 변이 발견을 통해 약의 실질적 작용을 파악하기 위해서 암세포 저항을 만들 수 있는 보고된 유전자 변이가 없는 약들을 선정했다.
그 결과, 연구진이 CRISPR 유전자 편집 도구로 암세포에서 정작 그들 타깃 단백질을 제거했을 때도 암세포들은 실험 접시 위에서 정상적으로 계속 자라는 것으로 드러났다.
더구나 그 항암제들은 타깃 단백질이 발현되지 않았는데도 암세포를 죽이는 것으로 나타나 이들 약이 그간 알려지지 않았던 오프-타깃 효과를 통해 작용하는 것으로 밝혀졌다.
일례로 그 중 PBK 억제제로 추정된 온코쎄러피 사이언스의 OTS964에 관해서도 PBK가 암세포 성장에 필요하지 않음을 보인데서 더 나아가 실제 작용을 발견하기 위해, 대장암 세포에 그 치사량을 노출시키고 살아남은 세포를 추출했더니 CDK11 단백질 생산 유전자에 변이로 인한 저항 발생이 발견됐다.
따라서 OTS964의 실제 타깃은 PBK가 아니라 그동안 연구되지 않았던 CDK11인 것으로 밝혀졌으며 이로써 CDK11에 최초의 타깃 제제였던 것으로 드러났다. 이에 따라 연구진은 보다 나은 임상시험을 목표로 CDK11 억제의 작용을 연구하고 있다.
이에 대해 연구진은 임상에서 시험된 약물과 적응증 짝의 97%가 FDA 승인을 얻지 못하는 가운데 시험 실패의 가장 흔한 원인은 효과 부족과 용량-제한적인 독성이라고 지적하며, 전임상 단계에서부터 항암제의 메커니즘에 관해 엄격하게 유전적 검증을 거쳐야 임상시험 실패를 줄일 수 있다고 조언했다.
즉, 격리된 시험관 시스템에서 특정 단백질에 대해 어떤 약이 좋은 효과를 나타냈다 해도 실제 암세포에 대해선 매우 다를 수 있다는 설명이다.
또한 이같은 약물 작용에 대한 오해에 대해 특정 단백질의 생성을 차단하기 위해 과학자들이 쓰는 도구의 탓일 수도 있다고 의심을 표했다.
즉, RNAi 방식으로 유전자 발현을 억제하는 가운데 이는 암 연구 중 다른 단백질의 생성까지 저해할 수 있다는 지적이다. 반면, CRISPR는 RNAi에 비해 비의도적인 유전자 잠재움이 적다는 설명이다.
이와 같이 실제의 암세포에서 항암제의 작용을 파악할 수 있다면 암 세포의 새로운 취약점을 찾아 타깃으로 삼거나 가장 효과 볼 수 있는 환자들을 찾을 수 있을 것이라고 연구진은 기대했다.