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▲ 유병철 이사장

▲ 백승운 총무이사

▲ 이명석 보험이사

▲ 배시현 홍보이사

▲ 박중원 섭외이사

▲ 정영기 서기관

▲ 정영식 위원장

▲ 김종만 위원

▲ 오상권 위원

참 석 자

◆ 대한간학회
유병철 이사장(성균관의대) 백승운 총무이사(성균관의대)
이명석 보험이사(한림의대) 배시현 홍보이사(가톨릭의대)
박중원 섭외이사(국립암센터)
◆ 보건복지부
정영기 서기관(보험약제과)
◆ 건강보험심사평가원
정영식 위원장 김종만 위원 오상권 위원

만성간질환 급여기준·투여기간 재조정 바람직

HBV DNA >105 copies, 25%서 간암 진행
간경변, HBV DNA(+)면 치료시작 바람직

투여기간 3년→치료반응 따라 조정 필요
내성바이러스 병용투여시 급여인정 돼야

좌장(대한간학회 유병철 이사장): 바쁘신 가운데 이렇게 시간 내주셔서 진심으로 감사드립니다. 간학회 이사장을 맡기 전부터 이런 기회를 가지면 좋겠다고 항상 생각했습니다. 우리나라에선 워낙 간질환 환자도 많고 사회적 영향도 큰 만큼, 보험심사평가원 및 보건복지부 관계자 분들과 허심탄회하게 이야기할 수 있는 기회가 돼 감사합니다. 부담 없이 듣고 토론할 수 있으면 좋겠습니다. 먼저 간학회 보험이사이신 이명석 교수께서 만성 간질환의 관리실태와 개선방안에 대해 주제 발표해 주시겠습니다.

이명석 교수: 잘 아시다시피 우리나라에서 만성 B형간염은 간경변증이나 간암으로 진행하여 주요 경제연령인 40~50대에서 높은 사망원인이 되고 있습니다. 다행히 최근 효과적인 항바이러스제가 많이 출시돼 적절한 치료시점에서 관리가 비교적 가능해졌는데, 이를 통해 사망률과 합병증을 줄이는 것이 만성 B형간질환의 효과적인 관리라 생각됩니다.

우리나라의 경우 B형간염바이러스 중 유전자형 C형이 99%로 대부분인데, 그 특징은 e항원 혈청전환이 비교적 늦고, 간경변증이나 간암으로 진행이 빠릅니다. 또 종래 인터페론 치료에 반응이 별로 좋지 않고, 항바이러스제 치료 후에 반응을 보이지만 끊으면 재발률이 높다는 특징입니다.

대한간학회 2007년 가이드라인을 인용하면 단기적 치료 목표는 B형간염바이러스의 증식을 억제해 간염을 완화시키고 섬유화를 방지하는 것이고, 장기적으로는 만성 B형간염 단계에서 간경변이나 간암으로의 진행을 억제 또는 차단하는 것이 주목표가 되겠습니다. 치료대상으로 2007년 대한간학회 가이드라인, 2008년 아태간학회 가이드라인, 2009년 유럽간학회(EASL)와 미국간학회 가이드라인 등 대표적인 가이드라인에 의하면, e항원 양성과 e항원 음성으로 분류했을 때 흔히 치료 지표로 삼는 게 ALT 수치와 바이러스 혈중농도인 HBV DNA로 주로 판단합니다.

대부분 간학회에서는 e항원 양성인 경우 ALT는 정상의 2배 이상, 유럽간학회는 최근 보다 낮춰 정상 이상이면 치료할 것을 권고하고 있으나 아직까지는 정상의 2배 이상일 때 치료하는 것이 일반적입니다. HBV DNA는 주로 20,000IU/mL 즉 105copies가 되겠습니다. EASL은 역시 좀더 낮춰 10,000 copies 이상, 즉 2,000IU/mL 이상일 때도 치료할 것을 권고하고 있습니다. e항원 음성인 경우 역시 마찬가지 ALT 수치는 대부분 정상의 2배 이상일 때로 하고, 단 HBV DNA는 대부분 가이드라인의 권고사항은 10배 이상 좀 더 낮춘 2,000IU/mL 이상 즉 10⁴copies 즉 10,000copies 이상일 때 치료하도록 권고하고 있습니다.

2006년도에 발표된 항바이러스 치료 근간이 되는 아주 중요한 데이터 입니다.(도표2) 장기 데이터로 11년 이상 추적했고 대상수도 3000명 이상으로 많습니다. 혈중 HBV DNA 수치가 어느 정도 되냐에 따라 간경변이나 간암 발생이 얼마나 되는가를 조사한 논문입니다. 예를 들면 300 copies 이하일 때, 즉 일반적 검사에서 잘 검출되지 않는 경우를 보면 10년 이상 장기 추적했을 때 간경변이 4.5%, 간암이 1.3%밖에 안생겼죠. 그런데 106 즉 1,000,000 copies 이상일 때 보면 거의 1/3 이상이 간경변으로 진행되고 간암 환자도 15%나 됩니다. 따라서 105 이상 즉 100,000~1,000,000 copies 이상을 전부 합치면 60%가 간경변으로 진행되고, 간암도 25%, 즉 네명 중 한명꼴로 진행되는 상황을 볼 수 있습니다.

항바이러스제를 적극적으로 투여해야 하는 이유가 이런 바이러스 혈중농도를 최대한 낮춰 바이러스 증식을 억제하는 것이 결국 장기적으로 만성 B형간염에서 간경변 또는 간암으로의 발생을 최대한 억제할 수 있다는 근거가 되는 연구결과입니다.

각 간학회 가이드라인에 따라 정리한 투여기간(도표3)을 보시면 대한 간학회는 2007년도에 e항원 소실, 즉 e항원이 없어진 다음 적어도 1년 이상 투여하자고 돼 있고, 다른 아태·유럽·미국간학회에선 e항원이 혈청전환 된 다음 적어도 6~12개월은 더 투여하도록 권하고 있습니다. e항원 음성인 경우를 보시면 대부분 간학회 가이드라인에서 계속 비증식상태가 장기간 유지되도록 하거나, 근본적으로 s항원이 소실될 때까지를 권고하고 있는데 상당히 좋은 목표지만 현실적으로는 좀 어렵죠. 어쨌든 장기간 HBV DNA가 음전으로 검출될 때까지 치료하자고 보고 있습니다.

현행 급여기준을 보시면 다른 건 가이드라인 권고사항이 그대로 잘 반영돼 있습니다. e항원 음성이나 양성에 상관없이 HBV DNA가 검출되면서 SGOT나 SGPT가 80 단위로, 정상의 2배 이상의 성인환자를 대상으로 투약기간이 3년으로 돼 있습니다. 1차 약제로 가장 많이 쓰는 엔테카비어를 예로 들자면 만성 B형간염에서는 이 기준이 괜찮습니다. 그런데 간경변 환자에게는 이 조항이 불리한 상황입니다. 대부분 간학회의 권고대로 정상의 2배 이상이란 단위를 적어도 간경변 환자에게는 좀더 낮춰야 하지 않겠는가가 학회의 의견입니다.

투약기간 역시 사실 지금 3년도 상당히 부족한 실정입니다. 그래서 치료 반응이 있을 때까지 쓰고 다음에 지속성 유지를 위해 적어도 6~12개월 쓴 다음 끊을 수 있도록 하는 것이 바람직합니다.

두 번째, 항바이러스제를 쓰면 필연적으로 내성에 직면하게 되는데 지금 많은 라미부딘 내성 환자들 때문에 상당히 문제가 되고 있습니다. 내성 발현을 살펴보면 항바이러스제 치료 중 바이러스 반응에 도달하고 바이러스 농도가 최저점으로 떨어지죠. 그러다 바이러스 돌파 현상이 오기 직전 유전자형 내성이 먼저 관찰되는데 임상적으로 매번 측정할 수는 없으니까 주로 바이러스 돌파 현상을 보고 판단하게 되죠. 그 뒤 생화학적 돌파가 일어나고 간염이 악화되는 순서를 밟습니다. 바이러스돌파란 항바이러스 치료 중 바이러스 반응에 도달했다가 이후 혈청 HBV DNA가 최저치에서 10배 이상 즉 1log 이상 증가했을 때로 정의되고, 대부분 원인은 약제내성 바이러스인 것으로 돼 있습니다. 최근 여러 데이터를 보면 결국 내성이 발생했을 때 항바이러스 효과를 극대화하고 추후 내성을 줄이기 위해 초기, 즉 바이러스 돌파 이전에 유전자형 변이가 검출되는 시기부터 병합투여 하는 것이 가장 효과적이라는 데이터가 많이 나오고 있습니다.

이 논문(도표4)도 그런 개념으로 라미부딘 내성이 생긴 환자한테 아데포비어를 단독으로 쓴 그룹과 아데포비어와 라미부딘을 병용투여한 그룹에서 각각 초기에 약을 투여했을 때 HBV DNA 농도가 어느 정도 되느냐를 봤습니다. 예를 들면 HBV DNA가 6log 이상 즉 1,000,000 copies 이상으로 있을 때 투약을 하게 되면 3년이 돼도 바이러스 농도가 72%에서만 3log 즉 1000 copies 이하로 유지됩니다. 1000 copies 이하면 상당히 반응이 좋은 걸로 봅니다. 반대로 5log 이하 즉 100,000 copies 이하일 때 쓴 그룹은 단독투여를 했든 병용투여를 했든 99%, 거의 100% 환자가 1000 copies 이하로 유지됐다는 결과입니다. 따라서 조기에 내성바이러스가 활발히 증식하기 전 투여하면 훨씬 효과가 좋고 추후에 오는 내성이 거의 적다는 걸 시사합니다.

현재 내성이 생겼을 때 가장 많이 쓰는 아데포비어에 대한 말씀을 드리겠습니다. 헵세라가 제일 많이 쓰는 병용투여니까요. 급여기준에서 다른 건 비교적 괜찮은데 바이러스 돌파를 어떻게 정의하느냐에 ‘HBV DNA(-): HBV DNA가 105copies/mL 이하, 또는 detection limit가 105copies/mL 이상인 검사에서 음성’이라고 나와 있습니다.

말씀드렸듯이 바이러스 농도가 낮을 때 쓸수록 효과적이기 때문에 105copies/mL가 되기를 기다릴 이유는 없고, 변이 발현이 확인된다면 그전에라도 쓸 수 있도록 하는 게 추후 바이러스 효과도 좋아지고 내성에도 유리하다 봅니다.

또 현재까지 3년만 보험으로 하고 두 약을 같이 쓰면 한 약에 대해서만 보험이 되고 나머지는 본인이 전액 냅니다. 예를 들면 헵세라가 가격이 비싸니 환자 입장에서 급여를 받고 제픽스는 본인이 전부 내고 있죠. 3년을 초과했을 때는 예전 제픽스 가격에 해당되는 1/3을 보험에서 인정해 주고 나머지는 본인이 다 내는 상황이기 때문에 병용 환자 입장에선 상당히 경제적으로 부담됩니다. 실제 임상에서 3년이 지나면 환자들이 자꾸 약을 하나만 쓰게 해달라고 하는데 이유를 자꾸 설명해도 부담스럽다고 임의로 약을 줄이거나 끊거나, 처방을 두 가지를 했는데도 한 가지만 먹는 등 문제가 생깁니다. 또 학회 입장에서 말씀드리고 싶은 건 굳이 간경변증을 80단위 이상으로 고집하는 건 의미 없어 보입니다. 어느 가이드라인을 봐도 간경변 환자에 정상의 2배 이상을 요구하는 곳은 없는 실정입니다. HBV DNA가 검출되면 간경변 환자에 한해 낮춰줘야 하지 않겠냐는 게 바램입니다.

투여기간 3년도 어떤 반응이 있을 때 즉 e항원이 소실됐다든지 혈청전환 됐다든지 이런 치료반응에 근거해 투여기간을 정해주시는 게 바람직하지 않겠는가 생각합니다. 또, 7월초 헵세라 특허만료에 따른 제네릭 출시로 가격도 상당히 저렴해지는 만큼 보장성 강화 측면에서 올 후반까지 기다리지 말고 어차피 풀어주실 거면 7월부터 시행하는 것이 좋지 않겠나 생각됩니다.

또한 말씀드린 것처럼 바이러스 돌파의 정의는 HBV DNA 1log 이상 증가하는데 구태여 105copies/mL까지 기다리지 말고, 기다리는 것 자체가 바이러스 증식을 활발히 해놓고 치료하겠다는 이야기거든요. 어차피 근거기준이 충분히 있으니 굳이 105이란 수치를 명시하지 말고 바이러스 돌파가 확인되면 즉 내성 바이러스를 확인한다든가 2번 검사해서 HBV DNA가 음전됐던 게 양전 됐다든가 하는 기준에 맞으면, 구태여 이 근거를 명시하는 게 혼란스럽지 않은가 생각됩니다.

아울러 내성 바이러스 환자는 약을 두가지 쓰고 싶어서 쓰는 게 아니니까 예를 들어 고혈압 환자가 한 가지 약제를 써서 조절이 안됐을 때 한 가지에 대해서만 3년만 인정해 준다면 부당하지 않습니까? 간염 환자도 이런 면에서 재정이 허락된다면 병용투여도 급여를 인정해 주는 게 바람직하지 않겠는가 하는 것이 학회의 의견입니다. 감사합니다.

급여기준 개선 필요성 공감 … 재원·비용효과 관건

▲ 좌장: 지금 발표하신 자료에 대해 토론하시면 좋겠습니다. 혹시 정영기 서기관님 하실 말씀 있으십니까?

▲ 정영기: 저희가 여러 보험의약품과 관련해 급여기준을 운영하고 있는데 그중 특히 간염 치료제 관련 기준이 적정하게 진료하는데 많이 제한하고 있다는 게 저희 인식입니다. 그래서 내부적으로도 재원이 마련되면 우선적으로 개선해야 할 약효군 중 하나입니다.

저희가 작년 2009~2013년 5개년 보장성 강화 계획을 만들었습니다. 그때 올해 보험급여 확대 대상에 간염 치료제를 넣었습니다. 그래서 현재 어느 방향으로 급여를 확대할 건지 검토해 어느 정도 안은 갖고 있는 상황이고요. 시기는 교수님께서 말씀하신 7월은 어려울 것 같습니다.

저희도 가능한 빨리 하면 좋겠는데 올해 단기 적자가 1조8천억 정도 예상되고 있습니다. 굉장히 어려운 상황이고 작년 건정심에서 보장성 강화를 승인해 주면서 시기는 정부가 재정사항을 봐 조율하도록 했습니다. 내부적으론 10월 1일부터 하는 걸로 계획돼 있고요. 그중 간경변 환자 간수치와 관련해서도 개선될 것 같고 보험기간도 개선할 계획입니다. 다만 병용투여 부분은 계획 세울 때 포함하지 않았습니다. 일차적으로 한 가지 약이라도 지속적으로 투여할 수 있는 게 더 재원을 효율적으로 사용하는데 바람직하겠다고 생각해서요. 하지만 이 부분에 대한 문제의식은 분명 갖고 있습니다. 그래서 재정상황을 모니터링하며 검토하도록 하겠습니다. 조기 병용투여 문제도 아직은 검토대상에 포함돼 있진 않습니다.

▲ 좌장: 감사합니다. 심평원에서는 말씀하실 것이 있습니까?

▲ 김종만: 네, 설명 잘 들었고 네가지에 대해 건의하셨는데 누구나 인식하고 있는 문제입니다. 항상 고민스러운 게 학문적 내용과 보험적 문제와 항상 간극이 생긴다는 거죠. 가능한 근접시킬 방법을 모색하다 보니 좀더 객관적으로 한군데 가이드라인에서만 이야기한 게 아니라 보다 많은 가이드라인에서 언급되고 있다면 정확할 것 같아서 가능하면 그런 걸 인정하며 가능한 환자와 학회에 도움 주려고 노력하고 있습니다. 학문과 보험 사이 첫째 고민이 모든 약제.치료제.시술에 있어 학문적으로 가장 타당하냐, 그럴 경우 과연 비용 효과적이냐, 이 두가지가 요양급여 기준의 최고 화두입니다. 이 두가지를 항상 염두에 두고 결정내리다 보니 학회 요구내용을 다 못 받아들이는 경향도 있습니다.

건의하신 네가지 내용 중 간경변은 SGOT SGPT가 80 이하 내지 거의 정상인 경우도 쓰게 해달라 하셨는데요. 이건 가이드라인에 분명 있는 거 같습니다. 내과 분과의원회가 있으니 타당성을 좀더 토론해 결정내릴 수 있도록 하겠습니다. 그리고 바라크루드를 3년만 인정하는데 대해서도 장기간 쓸 수 있도록 완화시켜야 된다고 하는데, 장기간이란 어느 정도를 말하느냐 객관화시키다 보니 연구논문에서 보여준 기간을 정하자 해서 2~3년으로 제시된 논문이 있었기에 거기 맞춰 최대한 인정했습니다. 바라크루드를 3년 인정했던 건 당시 최고 사용기간이 3년짜리를 문헌으로 제출했고 그런 발표가 있었기에 3년으로 했던 겁니다. 만일 추가로 5~10년 연구한 자료가 있다면 그걸 근거로 더 인정할 수 있지 않나 하는 생각입니다.

그리고 바이러스 돌파가 있을 때 내성이 있어서 즉시 쓸 수 있도록 해달라고 이야기하신 건 지금 내성이 확인되면 바로 쓸 수 있게 돼 있습니다. 굳이 -++를 기다릴 것 없이 내성 있을 땐 즉시 쓰게 하고 있습니다. 심사도 그렇게 하고 있고요. 단 10배 이상 증가됐다 해서 곧바로 내성이 있을 거라 생각해서 쓰는 것은 좀 곤란하지 않냐 생각됩니다.

▲ 이명석: 그런데 명시가 105copies/mL로 돼있기 때문에, 그런 문구가 붙어 있음으로 쓰는 사람이 혼란스럽거든요. 실제 학회 회원들이 질문하고 있고요.

▲ 정영기: 네, 우리가 생각하는 문구상 해석과 제삼자가 생각하는 해석이 많이 다를 때가 있습니다. 다시한번 문구를 확인하겠습니다. 사실 제픽스나 헵세라에 대한 문구가 굉장히 어렵게 적혀 있습니다.

그래서 차후 수정하려고 합니다. 어렵게 적혀 있어서 오해의 소지가 있을 수 있습니다만 현재 변이가 생기면 인정하고 있으니 걱정 안하셔도 될 것 같습니다.

병용인정 여부에 대해선 헵세라 내성이 있을 때 제픽스를 추가하는 방법도 있고, 엔테카비어를 더하는 몇가지 방법도 있는데 비용효과적 측면에서 본다면 과연 병용하는 방법이 더 좋을까, 엔테카비어로 전환하는 게 더 좋을까 이런 생각을 하게 되거든요. 여러 여건을 고려하다 보면 할 수 있다고 해서 다 인정하긴 힘듭니다. 그중 어떤 방법이 가장 우리나라 실정에 최선일까 고려하고 결정하는 경향이 있습니다.

역시 학회에선 여러가지 방법을 환자 상태에 따라 쓸 수 있도록 해달라고 말씀하셔서 가능한 그렇게 하려는데 문제는 재원입니다. 간학회만 그렇게 해주면 좋은데 심장 스텐트는 스텐트대로 3~4개 인정해달라 하고 혈액투석은 왜 3번만 인정하느냐 일주일에 4번도 인정해달라 하고, 내과뿐 아니라 외과, 산부인과 각각 나름대로 요구하다 보면 다 들어줄 상황이 못되지 않습니까? 할 수없이 현상황에선 아쉽지만 그래도 객관적으로 볼 때 꼭 해야겠다는 것 정도로 생각할 수밖에요.

▲ 박중원: 심장 스텐트를 받아야 할 환자분들의 경우 대게 사회-경제적으로 여유가 있으신 분들이 많습니다. 그런데 잘 아시겠지만 B형간염 환자분들은 경제적으로 형편이 어려우신 분들이 대부분입니다. 국가가 정의로워지고 사회가 선진화되려면 그런 분들에 대한 보호정책이 더 앞서나가야 되고요. 그리고 혈압약은 평생 먹어도 급여가 되는데 왜 간염약은 3년밖에 되지 않는 것입니까?

▲ 김종만: 그 문제는 지난번 이사장님 때부터 계속 강조됐던 문제라서 너무나도 잘 알고 있습니다. 그런데 간학회만 그렇게 해주면 다른 학회는 항의합니다. 말씀했듯 연구논문이 그 정도까지 밖에 나오지 않아서 당시로선 그것 밖에 인정하지 않았습니다. 항상 저희는 추후 연구논문이 있으면 재논의한다는 조건을 달고 있습니다. 불이익 주려는 게 아니라 객관적으로 결정내리기 위해 그렇다는 점 이해해주시면 좋겠습니다.

▲ 오상권: 기간문제는 지금 류마티스 관절염에 TNF알파 차단제도 처음 나왔을 땐 1년부터 시작해 2~4년 논문이 기간 연장되고 후속 출시 결과가 발표되면서 점차 연장되고 있는 편이거든요. 간염 항바이러스 제제도 이미 3년 기한이 찼다면 추가 논문자료를 제출하면 검토할 수 있을 것 같습니다. 최근 간 쪽 결정사항들이 굉장히 학문적 근거를 뒀고 이슈가 됐던 문제를 많이 해결한 걸로 생각하거든요. 아까 케미컬 돌파나 바이러스 돌파도 전향적으로 검토했고 변이 문제도 알맞은 방향으로 가고 있다고 생각되고요. 문제는 이런 검사를 1년 전이나 아주 오래전 검사했던 것, HBV DNA 검사를 제대로 하지 않거나 등이죠. 제때 알맞은 기간에 검사한 경우엔 검사성적에 따라 처리된 걸로 알고 있습니다. 그리고 내성이 생겼을 때 3년 인정한 것도 저희가 사실 상당히 진취적으로 결정했습니다. 논문이 당시 아주 충분치 않은 상태서 전향적으로 인정한 경우가 있었기 때문에 항상 충분한 논문이 뒷받침되고 복지부에서 재정이 있으면 전향적으로 검토할 준비가 돼 있습니다.