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탐스로신·솔리페나신 병용요법
LUTS 환자 맞춤치료 효과 탁월

후지이 마츠타로 한국아스텔라스제약 대표이사

매년 비뇨기과학회 추계학술대회 2주 후에 개최되는 EMU가 올해로 9회째를 맞았다. 그 동안 바쁜 일정으로 만나지 못했던 분들의 교류의 장이 되고, 또 정보의 장으로서 비뇨기과의 학술적 발전에 조금이나마 기여를 했다고 본다. 한국 아스텔라스제약은 EMU를 가장 큰 심포지엄으로 생각하고, 1년 동안 계획을 세우고 준비를 해왔으며 그 결과를 공유할 수 있어 기쁘게 생각한다. 다양한 행사가 좋은 추억으로 남길 기원하며 앞으로 ‘하루날(HARNAL D)’과 ‘베시케어(VESICARE)’를 사랑해주길 바란다.

▲ 홍성준 교수 ▲ 윤덕기 교수 ▲ 이규성 교수 ▲ 김제종 교수 ▲ 김대경 교수

▲ 최종보 교수 ▲ 이정구 교수 ▲ 최낙규 교수 ▲ 요시유키 코지마 교수 ▲ 박철희 교수

▲ 김청수 교수 ▲ 김덕윤 교수 ▲ 박광성 교수 ▲ 이경섭 교수 ▲ 유탁근 교수

참 석 자
▶홍성준 교수 (연세의대)
▶윤덕기 교수 (고려의대)
▶이규성 교수 (성균관의대)
▶김제종 교수 (고려의대)
▶김대경 교수 (을지의대)
▶최종보 교수 (아주의대)
▶이정구 교수 (고려의대)
▶최낙규 교수 (한림의대)
▶요시유키 코지마 교수 (나고야대)
▶박철희 교수 (계명의대)
▶김청수 교수 (울산의대)
▶김덕윤 교수 (대구가톨릭의대)
▶박광성 교수 (전남의대)
▶이경섭 교수 (동국의대)
▶유탁근 교수 (을지의대)

심포지엄에서는 이규성 성균관의대 교수가 지난해부터 EMU에서 진행한 임상시험의 중간보고를 발표해 주목을 받았다.

이번 중간발표에서 이규성 교수는 과민성방광 증상이 있는 남성 환자에게 탐스로신(Tamsulosin)을 투여한 이후 솔리페나신(Solifenacin)을 추가 투여해야 하는 경우가 어떠한 것인지를 살펴보고, 또한 솔리페나신 추가 투여 이후의 치료 지속률을 알아보기 위한 임상 연구의 중간 결과를 발표했다.

이번 임상시험은 향후 과민성방광 증상이 있는 남성 환자에게서 솔리페나신 투여가 필요한 환자군에서의 적절한 처방과 치료 효과를 예측할 수 있을 것으로 전망됐다.
이번 임상 연구는 45세 이상의, 과민성 방광 증상(Over active bladder:이하 OAB)을 보이는 환자를 대상으로 4주간 탐스로신 단독치료 이후, OAB 증상의 개선 정도에 따라 솔리페나신의 병용 투여 여부를 결정했다.

탐스로신 단독 치료를 4주간 시행한 후에는 전반적으로 환자들의 배뇨 횟수나 증상 등이 크게 향상 되는 것을 보여줬다. (표1 참조)

각각의 조사 항목에 대해 솔리페나신 병용 투여(add-on) 가 필요한 군을 병용 투여가 필요하지 않은 군(탐스로신 단독 투여 군)을 비교해 보았을 때, 탐스로신 단독 투여 군에 비해 환자의 주간 야간 배뇨 횟수, 요절박(urgency), 전립선 증상의 개선이 작은 것으로 나타나, 솔리페나신 병용 투여 가 필요한 것으로 분석됐다.

이번 연구에서는 과민성 방광(OAB)을 가진 환자들에서 솔리페나신 병용 투여를 예측할 수 있는 요소가 있는 지를 찾아보았다.

단변량분석을 했을 때, 솔리페나신을 병용 투여한 군이 질병의 발생 기간이 길었으며 OAB 증상의 점수가 높게 나타났다.

또한 빈뇨, 야간뇨, 요절박 횟수, 국제 전립선 비대증 점수에서도 단독투여 군보다 높게 나타나, 증상이 심할수록 솔리페나신과 같은 항콜린제 추가가 필요함을 알 수 있었다.
단변량분석 외에 다변량분석을 했을 경우에는, 질병의 발생기간, PSA 수치, 전립선의 크기가 유효한 요인으로 밝혀졌다.

특히, PSA의 오즈비(odds ration)는 1.7로 PSA 수치가 1점 높아질수록 솔리페나신의 병용투여가 필요해지는 확률이 1.7배 정도 높아졌다.

또한 전립선 크기볼륨은 오즈비(odds-ratio)는 0.9이었으며 이는 전립선 크기가 작은 사람일수록 솔리페나신 병용 투여가 덜 필요했던 것을 나타낸다. (표2 참조)

이번 학술행사의 두 번째 세션 에서는 김제종 고려의대 교수(비뇨기과)가 좌장을 맡아 하부요로증상(LUTS)환자의 맞춤 관리 시 고려 사항(Consideration in tailoring)을 주제로 진행됐다.

첫 번째로 김대경 을지의대 교수(비뇨기과)가 항콜린제(anti-chilinergics) 사용 시의 고려사항에 대해 발표했고, 두 번째로 최종보 아주의대 교수(비뇨기과)는 알파차단제(alpha-blockades) 사용 시의 고려사항에 대하여 발표했다. 마지막으로 고려의대 이정구 교수(비뇨기과)는 임상에서의 고려사항에 대하여 정리 발표했다.

그 중에서 항콜린제에 대해 강의한 김대경 교수는 손상된 신장 또는 간 기능을 가지고 있는 환자에게 사용될 때 일부 항콜린제 마다 적절한 용량조절이 요구된다고 설명했다.
또한 항콜린제 약물들은 중추신경계(CNS)의 부작용을 일으킬 수 있는데, 특히 노령의 환자에서 인지기능의 장애 변화 같은 부작용이 일반적으로 생각하는 것 보다 심각하게 일어날 수 있으므로 상당한 주의가 요구된다고 말했다.

아울러 과민성방광 치료를 위한 대부분의 항콜린제들은 QT간격(심장의 좌심실이 한번 박동한 뒤 다음 박동을 시작할 때까지 간격)을 연장하지 않으나, QT 연장 위험이 있는 약물과 같이 처방하는 것은 피해야 안전하다고 밝혔다.

이어진 발표에서는 최종보 교수가 알파차단제 사용에 있어서의 약물학적인 고려사항에 대해 발표했다.

▲최종보 교수(아주의대) : 이상적인 알파차단제는 오랫동안 지속돼야 하고, a1 수용체에 선택적이어야 하며, 용량 조절이 필요 없고, 혈압 감소나, 사정 장애의 부작용이 적어야 한다.

알파차단제 사용에 있어서, 효과를 극대화 하기 위해 용량 증량을 생각할 수 있는데 대부분의 알파차단제의 경우 효과는 용량 의존적으로 증가한다. 예를 들어, 탐스로신(tamsulosin)의 경우 0.4mg과 0.8mg, placebo를 비교 연구한 Phase lll 연구를 보면, 용량에 비례하여 효과가 나타났으며, 부작용 발현율은 비슷한 것으로 나타났다.

최 교수는 심혈관 부작용에 관련하여 고혈압 약물이나 이뇨제, 항우울제 복용하는 경우 혈압이 떨어질 수 있기 때문에, 알파차단제 병용 시 주의해야 한다고 밝혔다. 여러 알파차단제에 대한 혈압 관련 부작용을 meta-analysis한 연구 결과를 보면, 탐스로신(tamsulosin)이나 알푸조신(alfuzosin)의 경우 혈압 저하의 위험성이 가장 낮은 것으로 나타났다고 발표했다.

또한, 알파차단제의 경우, 여성 환자나 심혈관 질환, 간 기능이 떨어진 환자의 경우는 QT간격(심장의 좌심실이 한번 박동한 뒤 다음 박동을 시작할 때까지 간격)이 연장될 수 있으니 주의해야 한다고 밝혔다.

마지막으로 알파차단제의 경우, 간이나 신장에 대한 부작용은 크지 않으므로 용량 조절은 필요하지 않다고 강조했다.

계속해서, 고려의대 이정구 교수는 ‘주 증상을 바탕으로 한, LUTS 환자의 맞춤 치료(Indivisualized medical treatment of male lower urinary tract symptoms based on predominant symptoms)’에 대한 주제로 발표했다.

▲이정구 교수(고려의대): LUTS의 원인은 다양하므로, 주요 원인과 증상에 의해 치료 방법을 달리해야 한다. LUTS환자의 치료에서 알파차단제를 기본 치료제로 많이 사용하고, 기저 질환, 병태 생리, 원인, 증상에 맞춰서 개개인마다 5-알파 환원 효소 억제제(5-ARI)나, 항콜린제(anticholinergics), PDE-5 저해제(phosphodiesterase 5 inhibitor) 등을 병용 투여할 수 있다.

우선, 알파차단제의 사용에 있어서 전립선 비대증의 진행 위험 요소가 있는 경우와 그렇지 않은 경우로 나누어 알파차단제 단독 투여와 5-ARI의 병용 투여로 나눌 수 있다. 알파차단제의 경우, 빠르게 증상과 요속을 증가시킨다.

알파차단제의 하나인 탐스로신의 경우를 보면, 투여 1~2주안에 증상이 빠르게 개선됐으며, 1년 동안 효과가 지속되는 결과를 보였다. 전립선비대증이 진행될 위험 요소가 있는 경우는, 5-ARI의 병용 투여를 고려할 수 있는데 최근에는 알파차단제와 5-ARI의 병용 투여에 대한 장기 임상 연구 결과가 발표되어 그 효과를 볼 수 있었다.

과민성 방광(OAB)의 경우 한국의 유병률 연구에서도 남녀 모두에게서 유병률이 높은 것으로 나타났다. OAB 치료에 많이 쓰이는 항콜린제의 사용에 있어서 언제부터 사용을 해야 하는가는 아직도 많은 논란이 되고 있다.

요 저류나 요 폐의 위험 때문에 알파차단제를 우선적으로 사용하고 환자의 증상 정도에 따라 항콜린제를 병용하는 방법이 안전하다는 것이 지금까지의 견해이나, 처음부터 항콜린제를 병용 투여해야 한다는 의견도 많아 계속적인 연구와 논의가 필요한 부분이다.
따라서 LUTS의 치료는 그 원인과 주 증상을 알아보고 그에 따라 여러 약물을 적절하게 투여함으로써 최적의 치료를 해 환자의 치료 만족도와 삶의 질을 높이는 것이 중요하다. 하지만 이에 따른 약가 부담이나 약물 상호 작용에 의한 부작용 등 또한 고려해야 할 요소이라고 이정구 교수는 밝혔다.

세션 3에서는 특별 강연(좌장 최낙규 한림의대 교수)으로 나고야 대학의 요시유키 코지마(Yoshiyuki Kojima) 교수가 ‘전립선비대증에서의 번역 약리학:알파아드 레날린 수용체의 아류형에 대한 새로운 통찰(Translation pharmacology in Benign Prostatic hyperplasia-New insight into a1-Adrenoceptor subtypes)’을 주제로 발표에 나섰다.

▲요시유키 코지마 교수(일본 나고야대): 인간의 특정 조직 내에서 α1-AR의 발현 특징이 정량적, 약학적 방법을 통해 보였고 전립선 내에는 세 가지 subtypes가 존재한다.

현재까지는 전립선에는 α1a-AR의 발현이 우세하다고 보였으나 최근의 연구 결과는 다른 α1-AR subtypes의 기능과 전립선 비대증(Benign Prostate Hyperplasia 이하 BPH)의 새로운 치료 방법의 가능성을 보여주고 있다.

많은 BPH 환자들에게서 α1-AR subtype의 발현 정도를 보기 위해 조직이나 세포내 mRNA level을 빠르고 민감하고 정확하게 측정할 수 있는 real-time RT-PCR 방법을 사용했다. 각 환자마다 α1-AR subtype의 발현 정도가 다른 것은 α1-AR antagonist의 효율성이 환자마다 다른 것의 이유가 될 수 있다. α1a-AR, α1d-AR과 전체 α1-AR의 발현이 나이가 듦에 따라 증가하는 것은 전립선, 요도내 압력 증가와 LUTS로 이어질 수 있으며 BPH의 발병의 중요한 원인이 될 수 있다.

Michel 교수는 수축 반응과 관련된 α1 subtypes의 기능에 대한 연구 결과를 발표했다. 전립선 내 노르에피네프린(norepinephrin)에 대한 수축 반응은 거의 α1-a AR에 의해 조절되는 것으로 보인다. 자발적 수축은 소화계, 자궁, 요관, 방광에 중요한 생리적 기능을 한다.

우리는 전립선 내의 자발적 수축 활동을 연구했다. 환자들의 전립선 내 수축활동 또한 연구했으며 spontaneous 수축의 크기와 속도는 phenylephrine을 주입함으로써 증가시켰다.

Spontaneous 수축이 α1-AR antagonist에 의해 봉쇄되는 것을 볼 수 있다.RS17053 (α1a-AR antagonist)과 BMY7378 (α1d-AR antagonist)은 둘 다 phenylephrine에 의해 증가된 수축 속도와 크기를 용량에 비례해 감소시키는 것을 볼 수 있다.

이 두 α1-AR antagonist가 수축활동을 감소시키는 정도와 효율은 환자들마다 다른 것으로 나타났다.

요약하면, 전립선 내의 수축활동은 전립선 평활근 tone을 조절하고 유지시키는 데 관여할 수도 있다. 또 α1a-AR 뿐만 아니라 α1d-AR 역시 요관의 평활근 수축에 중요한 기능을 할 수 있다. 사람들 간의 차이는 α1-AR antagonist에 대한 반응 차이의 원인이 된다.

다음으로 가장 중요한 personalized 치료제 가능성에 대해 이야기할 것이다.

Tsujimoto 교수는 pharmacogenomics는 제약의 발전, 상품화와 이용을 증대시키며 나중에는 evidence-based medicine의 중요한 도구가 될 것이라고 보고했다. 약의 효과는 환자들마다 다를 수 있으며, 이는 같은 병을 가지고 있는 환자들에게서도 나타나는 현상이다. 약에 대한 반응의 차이는 임상 치료와 약물 개발에 문제가 되고 있다.

Pharmacogenomics는 개인 치료 전략을 세워 치료제의 효과를 극대화시키고 약에 대한 부작용을 최소화 시킬 수 있게 해준다. 이 방법으로 환자를 치료하기 전에 최적의 치료제와 치료제 투여 시기 등을 조절할 수 있다. 이것이 personalized medicine이다. SNPs(single nucleotide polymorphism)는 인간의 유전체 내 차이의 가장 많은 부분을 차지한다. 유전체 프로젝트가 끝난 후에 유전적 차이(genetic variation)를 발견하고 증명하는 것이 진행됐다. 인간의 유전체에 있는 30억 개의 뉴클레오티드 중 0.1~0.2% 정도에 차이가 있는 것으로 생각되며 이것은 300만~600만 개의 SNP으로 전사된다.

GWAS(Genome-wide association study)가 약에 대한 반응과 SNP 사이의 관련성을 보기 위해 많이 사용되고 있다. 이 슬라이드는 α1-AR의 구조와 발표된 SNP의 위치를 보여주고 있다.

지금까지 10개의 α1a-AR SNP만이 연구됐고 그 중 두 SNP만이 BPH와 관련이 있는 것으로 보고됐다. 하지만 이들은 BPH의 위험인자가 아니었고 α1a-AR antagonist의 효력이나 BPH치료를 완화시키는 것으로 보이지 않았다.

우리 연구의 목적은 혈장 탐스로신(tamsulosin) 농도에 영향을 미치는 유전적 요인들과 variation을 알아내고 탐스로신을 이용해 LUTS를 개선시키는 것이었다. BPH 치료를 받지 않아 2차적으로 LUTS를 앓고 있는 400여명의 환자에게 0.2mg 탐스로신을 투여했다. 첫 단계에서 200여명의 환자에게서 40만여 개의 SNP을 genotype했다. 이것은 일본인들의 common SNP중 61.8% 정도를 포함한 것이다.

두 번째 단계에서 200여명의 BPH 환자에게서 383,689 SNP을 Invader Assay를 이용해genotype했다. 이 슬라이드는 첫 단계의 결과를 보여주는데 155 SNP이 혈장내 탐스로신 농도와 큰 관련이 있는 것으로 나타났으며 두 번째 단계의 결과는 5 SNP이 관련이 있는 것으로 나타났다.

이 SNPs는 BPH 환자들 중 탐스로신의 부작용이나 효용성을 예측할 수 있게 해줄 것으로 보인다.

우리는 또한 현재 진행되고 있는 연구에서 탐스로신 투여 후 순환율 개선과 관련된 α1a-AR의 11SNPs와 α1d-AR의 9 SNPs를 찾았다. 자연적으로 존재하는 α1-AR 다형성 (polymorphism)뿐만 아니라 사람들 간의 α1-AR subtype 발현 레벨도 sympathetically mediated 생리학적 반응을 조절하는 것으로 보인다.

α1a-AR과 α1d-AR의 발현 차이와 α1-AR antagonist (탐스로신과 나프토피딜)의 관계를 보기 위해 100명의 BPH 환자들에게 탐스로신 또는 나프토피딜을 투여했다.

결과적으로, 탐스로신은 α1a-AR 발현이 더 우세한 환자들에게 더 효용성이 있고 타프토피딜은 α1d-AR 발현이 더 우세한 환자들에게 더 효율적이었다. 전립선 내의 α1-AR subtype의 mRNA 양은 BPH 환자에서 α1-AR antagonist의 효율성을 예측하는 데 이용될 수도 있을 것으로 보인다.

결론적으로, 생물학적, 유전적 특징을 바탕으로 BPH 환자들을 위한 superior drugs와 맞춤형 투여 시기 등이 개발될 수 있다. 물론 BPH 치료제의 효율성에 관련된 생물학적 메커니즘을 먼저 밝혀야 할 필요가 있겠지만 치료제에 대한 반응을 예측할 수 있는 기회를 제공해줄 수 있을 것이며, BPH 환자들을 관리하고 환자들을 위한 맞춤형 치료제를 개발하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.

마지막 세션에서는 실제 임상 증례를 갖고, 패널과 참석자들이 다양한 임상 경험을 바탕으로 논의하는 시간을 가졌다(좌장 박철희 계명의대 교수, 김청수 울산의대 교수). 이러한 증례 토의는 실제 진료에서 겪는 내용에 대하여 논의를 하고 임상의 각각의 경험과 진료 노하우를 배울 수 있는 시간으로서 어느 때보다 참석자들의 관심과 참여가 높았다.

▲김청수 교수(울산의대·좌장): 우리가 주의해야 될 환자들의 케이스를 5가지 정도 준비했다. 오늘 함께 계명의대 박철희 교수가 좌장을 맡아주고, 대구가톨릭의대 김덕윤 교수, 전남의대 박광성 교수, 동국의대 이경섭 교수, 을지의대 유탁근 교수가 패널리스트로 정해진 증례에 대해서 주어진 답을 해줄 계획이다.

첫 번째 증례는 배뇨장애를 주소로 내원한 70세 남자로 15년 동안 당뇨를 앓아왔고, IPSS는 16, QOL은 4인 환자가 탐스로신을 0.2mg 치료를 한 후 혈청 크레아티닌 수치가 2.0이 된 상태에서 탐스로신의 용량조절이 필요한가에 대해 투표를 해본 결과 필요하지 않다는 의견이 78.3% 나왔다. 이것에 대해 이경섭 교수님께서 말해 주겠다.

▲이경섭 교수(동국의대): 혈청 크리아티닌 수치가 2.0을 넘어서는 부분에 대해선 신경 써야 할 부분이지만, 크레아티닌 청소률이 10이하로 떨어지지 않는 이상에는 투여 량을 조절할 필요가 없다는 보고가 있다.

▲이경섭 교수(동국의대): 이전에만 해도 이 경우 1주전부터 끊어야 한다는 견해가 많았다. 모든 종류의 알파차단제는 홍채긴장저하증후군(Intraoperative Floppy Iris syndrome : IFIS)이 나타날 수 있다. 따라서 안과수술을 진행할 경우 IFIS가 생길 가능성이 많다는 정보를 주는 것이 중요하다고 생각한다. 알고 대비를 할 경우 이상이 없으므로 최근 경향은 끊을 필요가 없다는 방향이다.

▲박철희 교수(계명의대·좌장): 두 번째 증례는 80세 이상의 여성으로, 3년 동안 frequency, urgency, nocturia 증상이 있고, 과거병력으로 Hypertension, Sick sinus syndrome, liver cirrhosis 등이 있었다. 간 손상 환자에서 anticholinergics의 선택에 대해 유탁근 교수의 설명 부탁한다.

▲유탁근 교수(을지의대): 간의 기능과 관련해 많이 쓰이는 약제들이 있는 경우 배설 기능이 감소함에 따라 혈중에 높은 용량으로 있을 수 있어서 간 기능에 따라 용량조절이 필요하다고 생각한다.

▲박철희 교수(계명의대·좌장): 세 번째 증례는 65세 남자, Frequency, urgency, difficulty, nighttime frequencye가 주 증상인 환자로, 파킨슨 질병의 정도는 mild하고, AG number 44이다. 이에 대한 치료방법으로 알파차단제가 65%로 가장 많으며 이에 관해 김덕윤 교수의 답변 부탁한다.

▲김덕윤 교수(대구가톨릭대): 증례를 살펴보면 일반적인 BPH환자라고 생각해도 된다. 파킨슨 질병 3단계 정도는 자세를 스스로 교정하기 힘든 상태로 보호자의 보호가 필요하다고 판단된다.

치료를 위해 알파차단제를 사용하는데 는 무리가 없을 것으로 보인다. 항콜린제의 경우, 뇌혈관벽(BBB)을 통과하지 않는 약물을 사용하고, 중추신경계 부작용의 가능성을 환자에게 알려야 할 것이며, desmopressin의 경우 고령의 환자에서 hyponatraemia에 의한 의식 저하와 같은 부작용이 초래될 수 있으니 사용을 피해야 할 것이다.

▲홍성준 교수(연세의대) : 9년이 지나는 동안 케이스 논의를 하면서 이렇게 열렬한 토론을 한 적은 처음이다. 실제적인 증례를 가지고 진행을 했기에 이런 열띤 토론이 있었던 것 같다. 내년이 10주년인데, 다음에도 적극적인 참여로 더 발전하는 EMU를 만들어 주시길 바란다. 감사드린다.