중추작용 vs GLP-1 제제 개발경쟁 치열할 듯

▲ 김자연 기자 의학신문사

세계적으로 비만인구가 급증하고 있는 가운데 비만의 표준치료제인 ‘제니칼’(Xenical, orlistat)에 이어 효과가 뛰어나고 부작용이 적은 치료제가 출시되면서 시장이 급성장할 전망이다. WHO에 따르면 현재 세계적으로 4억명의 성인이 비만이며 과체중인 성인도 16억명에 달하는데, 이 수는 2015년까지 각각 7억명과 23억명으로 급증할 전망이다.
 현재 비만 치료제로 가장 많이 처방되는 제제는 제니칼, ‘리덕틸’(Reductil, sibutramine) ‘펜터민’(phentermine)으로, 미국 유럽 일본의 세계 7대 시장에만 비만·과체중 환자가 3억명을 넘어선 가운데 작년 이들 시장에서만 제니칼의 매출은 2억2800만 달러였으며, 이어서 리덕틸이 1억2400만 달러의 매출을 기록했다.(데이터모니터) 

 지난해 세계적으로 제니칼의 매출은 약 5억9758만 달러였는데, 이는 미국에서 제니칼의 OTC 버전인 ‘알아이’(Alli)의 발매 여파로 전년보다 10% 가량 감소한 것. 알아이의 경우 출시 1년 만에 매출이 3억400만달러에 이르렀으나 불쾌한 위장관 부작용 때문에 기대에는 미달한 것으로 평가됐다. 
 이처럼 비만인구 급증에도 불구하고 기존 치료제의 체중감량 효과가 5%에 못미치며, 불편한 부작용 때문에 치료가 제한되고 있는 가운데, 30개 이상의 제약사가 새로운 항비만제의 개발을 추진하고 있어 가까운 미래에 시장의 폭발적 성장이 기대된다. 
 여러 시장조사기관의 예측을 종합하면 항비만제 시장의 규모는 세계 7대 시장에서만 2006년 5억~6억 달러로부터 2010~2012년간 2~3배 성장한 15억~20억달러에 달할 전망이다. 더 나아가 2016~2017년경 이들 시장규모는 최소 27억달러에서 최대 46억달러까지 달할 관측이다. 여기에 경제성장과 함께 비만인구가 급증하고 있는 개도국 시장까지 고려하면 잠재력은 엄청나다.  

 현재 개발되고 있는 항비만제는 크게 중추적 작용제와 말초적 작용제로 나뉠 수 있다. 그중에서 가장 유망한 계열은 중추작용제 중 자극제·항우울제·항경련제를 복합한 제제이다. 즉, 그동안 간질, 우울증, 알코올의존증 등의 치료에 사용되던 중추신경계 제제를 고정용량으로 복합한 제제들이다.
 특히 비버스(Vivus)의 ‘큐넥사’(Qnexa, phentermine/ topiramate)와 오렉시젠(Orexigen)의 ‘엠파틱’(Empatic, zonisamide SR/ bupropion SR)은 제니칼에 이어 표준치료의 계보를 이을 전망이다. 
 디시즌리소스가 미국 의사를 대상으로 조사한 결과에 따르면 체중의 10% 이상을 꾸준히 감량할 수 있는 항비만제의 필요가 절실한 가운데, 이같은 제제는 향후 시장의 40%를 점유할 것으로 보인다.

 먼저 비버스의 큐넥사가 2011년까지 표준치료제로 등극할 전망인데, 현재 3상 임상중이며 2상 임상결과 24주째에 무려 9.12kg를 감량시켜 효과가 ‘아콤플리아’(Acomplia, rimonabant)의 2배에 달했다. 또한, 최근 2형 당뇨환자를 대상으로 실시한 2상 임상에서도 28주만에 체중의 8%나 감량시켰다.
 뿐만 아니라, 혈당을 낮추고  중성지방, 혈압 등 심혈관 위험요인까지 개선시켜 항당뇨제로서의 가능성마저 보이고 있다.
 그러나 2016년엔 엠파틱이 뛰어난 안전성으로 큐넥사를 대체할 것이 관측된다. 엠파틱은 2b상 임상결과 48주만에 체중의 14~15.1%를 감량시켰다. 특히 가장 흔한 부작용도 두통, 구역, 불면, 불안, 구강건조 등으로 경미한 수준이고 이로 인한 치료 중단율도 14~16.9%에 그칠 만큼 안전성이 우수해, 뛰어난 내약성으로 장기치료에 더욱 유용하게 사용될 전망이다.

그밖에 동일계열로 오렉시젠(Orexigen)의 ‘콘트라브’(Contrave, bupropion /naltrexone)와  아레나(Arena)의 ‘로카세린’(lorcaserin), 아더시스(Athersys)의 ‘ATHX-105’가 개발되고 있다.
  아울러 기존의 CB-1 길항제인 ‘아콤플리아’가 우울·정신장애 부작용이 문제로 지적된 데 대해, 이들 부작용을 줄이기 위한 머크(Merck)의 ‘타라나반트’(taranabant)와 같은 차세대 CB-1 길항제의 개발도 활발하다. 그러나 최근 발표된 타라나반트의 52주간의 3상 임상결과에 의하면 평균 6.58kg 정도의 감량효과를 나타냈지만 초조·우울 등의 부작용에서 완전히 자유롭지는 못한 것으로 드러나 안전성 우려로 전도가 불투명할 것으로 보인다.

 이와 관련, 이미 유럽에서 판매되고 있는 아콤플리아는 미국에서의 승인은 좌초됐지만 최근 영국에서 의료보험 급여를 권고받기도 했으며 항당뇨제로도 개발되고 있다. 아콤플리아는 올 상반기에만 약 8353만 달러의 매출을 올렸다.
 한편, 말초적 작용제로는 항당뇨제인 GLP-1 작용제도 체중감량 효과로 항비만제 시장에서 기대주로 급부상하고 있다.
 이미 ‘바이에타’(Byetta, exenatide)가 과체중환자에게 종종 오프라벨로 처방되고 있는 가운데 주 1회 투여용인 ‘바이에타 LAR’도 최근 3상 임상서 혈당저하 효과와 더불어 평균 4.31kg의 체중감량 효과를 보여 주목됐다.
 또 동일계열인 노보노디스크의 ‘리라글루타이드’(liraglutide)도 2상 임상에서 비당뇨 비만환자에 대해 20주간 7kg를 감량시켜 제니칼보다도 효과적이었을 뿐만 아니라, 수축기혈압과 전당뇨를 개선시키며 부작용도 경미한 위장관증상 뿐이라는 점에서 기대된다. 아울러 로슈의 주 1회 투여 인간 GLP-1 유사체인 ‘타스포글루티드’(taspoglutide)도 2상 임상 결과 체중감량 효과가 확인돼 유망하다.

 또 동일계열로 아밀린(Amylin)의 ‘프람린티드/렙틴’(pramlintide/leptin) 복합제도 주목된다. 프람린티드는 췌장분비 신경호르몬인 아밀린의 합성 유사체로 식욕·음식섭취·식후혈당을 조절하며, 재조합 인간 렙틴인 ‘메트렐렙틴’(metreleptin)은 지방세포에서 분비돼 에너지대사와 체중을 조절한다. 프람린티드/렙틴 복합제는 2a상 임상에서 24주 치료로 체중의 12.7%에 해당하는 평균 11.3kg을 감량시켰다. 그밖에 말초적 작용제로는 베타-3 작용제, PYY 3-36, 그렐린 길항제, 미토콘드리아 대사제제 등 다양한 메커니즘이 모색되고 있다.
 기타 메커니즘으로는 지질분해효소 저해제로 제니칼에 이어 다케다의 ‘세틸리스타트’(cetilistat)가 3상 개발되고 있으며, 또 글락소스미스클라인이 SGLT 저해제를, 화이자와 BMS가 DGAT-1 효소 저해제를 개발하고 있다.