설폰요소제, 후기 인슐린분비 촉진…공복시 저혈당 초래
Repaglinide, 흡수 신속…식후•공복시 저혈당 발현 낮아
메트포르민, 하루 1750~2000mg 투여 2~3회 복용

▲ 고 경 수 교수 상계백병원 내분비내과

KATP channel은 뇌, 심장근육, 혈관평활근에도 존재하는데 뇌의 SUR 아단위는 췌장 베타세포와 동일한 반면(SUR-1), 심장근육이나 혈관평활근의 SUR 아단위는 각각 SUR-2A, SUR-2B로 췌장과 다르다. 인슐린분비촉진제의 SUR 아단위 동형(isoform)과의 상호작용이 각 제제마다 다르므로 임상적인 부작용의 발현 양상도 다른 것으로 생각되고 있다.  
 

③개별 제제
△설폰요소제= 설폰요소제는 50년 이상 당뇨병 치료에 사용되어 왔는데 UKPDS 결과, glimepiride 같은 새로운 설폰요소제의 개발, 허혈에 대한 심근, 혈관 반응에 미치는 영향 등의 새로운 사실들이 최근 들어 밝혀지고 있다.
 설폰요소제는 제2형 당뇨병환자에게 특징적으로 관찰되는 초기 인슐린분비 결함은 개선시키지 못하며 주된 작용은 후기 인슐린분비를 촉진시키는 것이므로 식후 후기나 공복시 저혈당을 초래할 수 있다. 또한 설폰요소제는 인슐린생합성에는 영향을 미치지 않으며 베타세포에 대해 cytotropic effect가 있거나 베타세포의 exhaustion을 유발한다는 증거는 없다.

 △Glibenclamide= 혈당감소 효과는 다른 설폰요소제와 비슷한 정도이지만 저혈당증, 체중 증가를 일으킬 가능성이 높고, KATP channel 특이성이 없다. UKPDS 결과 새롭게 발병한 제2형 당뇨병환자에게 사용시 처음 2년간은 혈당 조절 효과가 있었으나 점점 효과가 감소하여 4~5년 후에는 효과가 소실되었다.     

 △Glipizide= Glipizide는 흡수가 빠르며 생체이용률이 높다. 경증의 신부전증은 배설에 영향을 미치지 않으며 하루 1~2회 복용토록 한다. 혈당강하 효과는 glibenclamide와 유사하지만 대사가 빠르므로 저혈당증의 위험도는 낮다. 음식 섭취시 흡수가 지연될 수 있으므로 공복에 복용시키도록 한다.

 △Glimepiride= Glimepiride는 가장 최근에 개발된 설폰요소제로서 베타세포의 KATP channel 선택성이 높다. 또한 glibenclamide에 비해 KATP channel과의 결합, 해리가 빨라서 인슐린 분비가 신속하게 일어나고 작용시간이 짧다. Glimepiride 역시 초기 인슐린 분비를 회복시키지는 못하며, 후기 인슐린 분비를 촉진시키고 인슐린저항성을 일부 개선시키는 효과가 보고되어 있다. 하루 일회 복용토록 하며 저혈당증의 빈도는 glibenclamide보다는 적고 glipizide와 비슷하다.

 △Repaglinide= Repaglinide는 비설폰요소제인 메글리티나이드 계열의 인슐린분비촉진제이다. 작용기전은 설폰요소제와 약간 다른데, 설폰요소제 결합부위와는 다른 SUR-1 아단위에 결합하여 KATP channel을 닫으며 인슐린 분비과립의 세포외방출을 촉진시키지는 않는다. 흡수가 신속하고 KATP channel과의 상호작용이 빨라서 설폰요소제보다 신속하게 인슐린 분비를 촉진하고 작용시간이 짧다. 따라서 매식사시 복용토록 하며, 식사를 거르거나 늦출 경우 약물투여도 따라서 거르거나 늦추도록 한다. 하루 여러 번 복용해야 되는 번거로움이 있지만 식후 또는 공복시 저혈당의 발현빈도가 낮다. 주로 간에서 대사되므로 간기능장애가 있는 환자는 용량을 줄이도록 하며, 경도의 신기능장애 환자에게 투여할 수 있다. 

 △Nateglinide= Nateglinide는 D-phenylalanine 유도체로서 비설폰요소제 계열이지만 SUR-1 아단위와 결합한다. 식전 복용시 흡수속도가 빠르며 신속한 대사과정을 거친다. 식후 복용할 경우 흡수속도가 느려진다. 신속한 작용 때문에 식후 고혈당을 감소시키는 효과가 크며, 매식전 복용하도록 한다.   

 ④인슐린분비촉진제의 심혈관계에 미치는 영향
 1970년대에 이루어진 대규모 연구결과 설폰요소제의 사용이 심혈관계 사망률을 높인다는 보고가 있었으나, 이후 이에 대한 확실한 결론은 나와 있지 않은 상태이다. 1980년대 KATP channel이 췌장 베타세포뿐 아니라 심장근육과 혈관평활근에도 존재한다는 사실이 밝혀졌으며 ‘ischemic preconditioning’이라는 자가보호 기전이 알려졌는데, 짧은 기간동안의 반복되는 허혈이 추후 발생하는 심하고 장기간동안의 허혈로부터 심근을 보호한다는 개념이다.

 Ischemic preconditioning에 관여하는 기전중 하나가 KATP channel이 열리는 것인데, 대부분의 기존 설폰요소제들은 KATP channel을 닫는 작용을 하므로 췌장 조직에만 선택적으로 작용하지 않을 경우 ischemic preconditioning이라는 자기보호 기전을 상쇄시키는 역할을 하고 따라서 심혈관계 사망률이 높아질 가능성이 있는 것이다. 최근 개발된 glimepiride나 글리나이드 계열의 인슐린분비촉진제는 췌장에만 선택적으로 작용하여 심혈관계에 미치는 영향이 적다는 보고가 있으나 아직까지 확실하지는 않다.

 

2)인슐린감작제
 ①메트포르민
 △작용기전= 메트포르민은 1960년대 이후 제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되어 오고 있으나 아직까지 정확한 작용기전이 밝혀져 있지는 않다. 메트포르민을 복용중인 환자는 흔히 입맛의 변화 및 식용부진을 호소하며, 주로 지방조직의 감소로 인한 평균 2~3kg의 체중 감소가 있다. 최근 연구 결과를 보면 지방조직의 감소는 피하지방보다 내장지방의 감소 폭이 더욱 크다. 현재 추정하고 있는 작용 기전은 말초 근육에서의 포도당 섭취를 늘리고 간의 당원 분해를 억제하는 것이다.

 △약물동태학과 대사= 메트포르민은 소장에서 서서히 흡수되며 공복에 복용시 50~60% 정도의 생체이용률을 나타낸다. 용량이 증가할수록 흡수율은 감소하며, 음식과 함께 복용하게 되면 흡수가 늦어지고 흡수율이 낮아진다. 복용 후 1~2시간 후에 최고 농도에 이르며 1.5~4.9 시간의 반감기를 가지고 대사과정 없이 주로 신장을 통하여 12시간 이내에 배설된다. 하루 1750~2000mg 투여로 최대 효과를 볼 수 있으며 위장관 부작용을 최소화하기 위해서 식사와 함께 하루 2~3회 복용토록 한다. 최근에는 서방형 제제가 개발되어 사용 중이며 조만간 국내에도 소개될 것으로 기대된다.

 △임상 적용= 제2형 당뇨병환자에게 메트포르민을 투여하면 간의 인슐린저항성을 개선시켜 포도당 생산을 억제하고 공복 고혈당을 낮춘다. 근육에서의 인슐린저항성은 일관된 보고는 없으며 메트포르민의 주된 작용 부위는 아닌 것으로 생각된다. 메트포르민 작용기전은 설폰요소제와 전혀 다르지만 혈당 강하효과는 서로 유사한 것으로 알려져 있다.

 UKPDS 결과를 보면 비만한 제2형 당뇨병환자에게 효과가 있으며 혈당조절 정도가 불량할수록 더욱 큰 효과를 나타내었다. 주된 혈당 강하효과는 공복혈당에 해당되고 식후 고혈당에 미치는 영향은 미미하다. 체중 변화는 없었으며 LDL-콜레스테롤과 중성지방을 약간 낮추는 효과도 관찰되었고 저혈당증의 위험은 없었다.

 메트포르민은 혈당 조절뿐 아니라 대사증후군의 다른 구성요소에도 긍정적인 영향을 미치는데, 비만 특히 중심성 비만에 효과적이며 중성지방과 LDL-콜레스테롤을 낮추고 plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)을 감소시켜 혈전 용해를 증가시키며, 통상 혈장 인슐린 농도를 낮춘다. 이러한 효과는 UKPDS에서도 메트포르민 사용군에서 심근경색증이 줄어든다는 사실로 입증되었다.

 

[도표 2] 인슐린분비촉진제의 특징

약 물	하루용량(mg)	최고농도(시간)	반감기(시간)	대사산물	배 설
설폰요소제 Glipizide Glibenclamide Glimepiride Meglitinide Repaglinide D-phenylalanine Nateglinide	2.5-25 1.25-20 1-8   1.5-12   180-360	1-3 ~4 2-3   0.75   0.5-1.9	2-4 10 9   1   1.25	불활성 불(약한)활성 불(약한)활성   불활성	신장80%/담즙20% 신장50%/담즙50% 신장60%/담즙40%   담즙   소변