- 김성래 교수 <가톨릭의대 내분비대사내과>

 

경구혈당개선 '설폰요소제' 가장 흔히 사용
췌장 베타세포에서 인슐린 분비 증강작용
제1형 당뇨­-임산부와 수유시 사용금지

 

　최근 우리나라의 당뇨병 유병률은 사회환경과 식생활의 변화로 8∼10%까지 급격히 증가하고 있으며, 당뇨병의 합병증으로 인한 삶의 질 저하와 사망률의 증가는 사회 경제적인 문제가 되고 있다. 그러므로 당뇨병의 올바른 관리를 위해 적절한 치료에 대한 충분한 이해가 필요하다. 본 강좌에서는 최근 많이 쓰이고 있는 당뇨병의 치료 약제에 대해 소개하겠다.

 

■ 경구 혈당개선제 종류 및 특징

 

　현재 임상에서 사용되고 있는 당뇨병의 경구 혈당 강하제는 크게 △인슐린 분비 증강제로 설폰 요소제와 메글리티나이드의 비설폰 요소제 △간에서 당 생성을 감소시키는 바이구아나이드 △소장에서 포도당 흡수를 지연시키는 알파글루코시데이즈 억제제 △인슐린 감수성을 증가시키는 thiazolidinediones 등 4가지 종류가 있다.

 

■ 인슐린 분비 증강제

 

　▲ 설폰요소제

 

　전 세계적으로 가장 많이 쓰이는 경구혈당개선제인 설폰요소제는 1942년 2차 세계대전 중 장티푸스 환자에서 우연히 혈당강하 효과가 발견되어 개발된 약물로 1955년 이래 제2형 당뇨병 환자의 치료제로 사용되어 왔다.

 

　△ 약리 작용 = ▷췌장 베타세포에서 인슐린 분비 증강 작용 : 주된 작용은 췌장 베타세포로부터 인슐린 분비를 증가시키는 것이다.

 

　따라서 베타세포의 파괴로 인슐린 분비가 되지 않는 제1형 당뇨병환자나, 수술이나 약물로 췌장의 베타 세포가 소실 및 파괴된 경우에는 쓸 수 없다.

 

　인슐린 분비를 증가시키는 기전은 설폰요소제가 췌장 베타세포의 세포막에 위치한 수용체와 결합하여 ATP sensitive K + channel을 폐쇄시킴으로써 K +의 세포 밖으로 이동을 막고 세포막의 탈분극을 유도하면 이로 인해 voltage dependent Ca2 + channel을 열어서 칼슘이온이 세포내로 이동하고 만들어져 있는 인슐린 과립을 세포 밖으로 방출(exocytosis)시킴으로써 인슐린 분비를 증가시킨다. 1세대 약물에 비하여 2세대 및 3세대 약물은 지용성이 높아 세포막 투과성이 높다.

 

　▷췌장 외 효과 : 설폰요소제가 간, 근육 및 지방조직에서 인슐린 작용을 강화시켜주는 효과가 있다는 많은 연구가 있으나 아직 논란이 많다.

 

　△ 종류 = 설폰요소제는 개발된 시기에 따라 1세대, 2세대 그리고 3세대로 나뉜다.

 

　▷Chlorpropamide : 1957년부터 사용되기 시작한 1세대 설폰요소제이며, 대사 후 모두 신장을 통해 배설되므로 신장기능의 이상이 있거나 식습관이 일정치 않은 노인의 경우 저혈당 발생 가능성이 높다. 부작용으로는 항이뇨작용이 있어 수분저류와 저나트륨혈증이 발생할 수 있고 alcohol - induced flushing이 특징적이다.

 

　▷Glibenclamide : 2세대 설폰요소제로 간과 신장을 통해 배설되므로 간이나 신장질환시 사용하지 않는 것이 좋고, 작용시간이 비교적 길어 저혈당을 유발시키기 쉽다.

 

　▷Gliclazide : 다른 설폰요소제와 달리 혈소판 응집 억제 효과가 있다고 하여 최근 많이 사용되고 있으나 혈소판 응집 억제 효과에 대해서는 아직 완전히 밝혀지지 않은 상태이다.

 

　▷New Gliclazide(Diamicron MR) : gliclazide 30mg을 친수성 기질을 사용하여 24시간 동안 서서히 분비되도록 만든 약제이다. 투여 용량은 하루 30∼120mg까지 가능하다. Gliclazide 농도는 복용 후 6시간에 최고에 도달하고 그 후 18시간 동안 서서히 감소한다.

 

　따라서 야간저혈당의 빈도를 낮출 수 있었고, 하루에 한번 투여하므로 환자의 순응도가 우수하였다.

 

　혈당 강하효과 외에 LDL 산화를 지연시키고 총혈장 항산화능을 증가시켜 산화스트레스를 감소시키는 효과도 보고되었다.

 

　또한 비슷한 혈당치를 얻을 수 있는 인슐린의 분비량이 다른 약제에 비해 많지 않아서 10개월간 투여 시 매우 비만한 환자에서도 체중감소가 없었다.

 

　▷Gliquidone : 작용시간이 짧아서 1일 2∼3회 복용하여야 하며, 간에서 대사된 후 모두 담즙으로 배설되므로 신장기능의 이상이 있는 환자에서 사용할 수 있는 장점이 있다.

 

　▷Glimepiride : 3세대 설폰요소제로서 기존의 설폰요소제와는 다른 수용체 부위(65 KDa)에 결합하므로 심혈관계 부작용의 위험이 적고 작용시간이 길어 하루 1회 투여로 효과를 볼 수 있는 약제이다. 혈중 반감기는 9∼10시간이며, 배설은 간과 신장 모두를 통해 일어난다. 혈당 강하 효과 외에 LDL - C 및 중성지방의 농도도 감소시킨다.

 

　또한 포도당수송체 GLUT - 4의 translocation을 촉진하여 포도당 수송을 증가시킨다. 비슷한 혈당 농도에서 인슐린의 농도가 낮은 편이어서 체중 증가가 적다.

 

　요즘에는 glibenclamide와 metformin을 복합시킨 약제와 metformin과 rosiglitazone의 복합제가 시판되고 있으며, 추후 glimepiride와 rosiglitazone의 복합제가 시판될 예정에 있다. 이런 복합제의 경우 복용이 간편하여 환자의 compliance가 좋으나, 약물 용약을 조절하는데 있어 자유롭지 못하는 단점이 있다.

 

　△ 다른 약물과의 상호작용 = 설폰요소제를 투여 받는 환자들은 대개 연령이 많고 고혈압, 관절질환, 동맥 경화증이 병발하여 다른 약물을 함께 복용하는 경우가 많다. 설폰요소제 사용시 주의해야 할 약물은 <표 1>과 같다.

 

<표 1> 설폰요소제와 상호작용 약물 

혈당강하작용을 증가시키는 약물	혈당강하작용을 저하시키는 약물
1. 설폰요소제의 혈장단백결합 감소  　 aspirin, clofibrate, trimethoprim	1. 간에서 대사 증가  　 barbuturate, rifampin
2. 간에서 대사 저하  　 alcohol, H2 blocker, anticoagulants	2. 인슐린 분비억제  　 thiazide, loop diuretics, phenytoin, beta adrenergic blocker
3. 신장 배설의 감소  　 probenecid, allopurinol	3. 인슐린 작용억제  　 corticosteroids, GH, estrogen, catecholamine
4. 저혈당 유발 약물  　 alcohol, aspirin, adrenergic blocker

 

　△ 설폰요소제의 금기증 = 제1형 당뇨병, 임산부 및 수유 시는 절대 금기이다. 그 외 심한 간 및 신기능 장애가 있는 경우, 설폰요소제 혹은 다른 설파계 약물에 대한 부작용이 있는 경우, 수술 전후, 심한 감염, 스트레스 혹은 외상, 케톤산혈증, 고삼투압성 혼수에서 금기가 된다.

 

　△ 설폰요소제의 선택과 사용방법 = 설폰요소제 가운데 어떤 것을 선택하는가 하는 문제는 환자의 임상적 특성과 약물의 특성을 함께 고려해야 한다.

 

　환자의 나이, 체중, 영양상태, 합병증에 따른 신기능 장애 유무, 다른 질환의 동반 유무, 현재 복용하고 있는 약물, 경제적 능력 등을 감안하여야 하며, 약물의 효능, 작용시간, 대사작용, 부작용, 투여횟수 등의 편리도, 비용 등을 고려하여야 한다.

 

　▷노인의 경우 : chlorpropamide나 glibenclamide는 장시간 작용하므로 저혈당의 위험이 상대적으로 높아서 65세 이상의 노인이나 식습관이 일정치 않은 환자에서는 다른 약제를 택하는 것이 좋다.