암종불문 항암제 '로즐리트렉VS비트락비' 주목
[의학신문·일간보사=김상일 기자]정밀의료시대 암종 불문 치료제 시대의 도래
항암제의 역사는 제 1차 세계 대전까지 거슬러 올라간다. 전쟁에 사용되는 화학 무기였던 머스터드 가스에서 개발된 화학 항암제를 시작으로, 특정 암세포만을 표적하는 표적 항암제, 인체의 면역 체계를 통해 작용하는 면역 항암제까지 발전을 거듭했으며, 최근에는 암의 발생 부위와는 무관하게 특정 유전자 변이 단백질을 표적해 암세포의 증식 및 생존을 억제하는 암종 불문 치료제의 시대가 도래했다.
특히 유전자 융합 등 일부의 다른 환자들에게는 긍정적인 치료 효과를 기대하기 어렵다. 이러한 유전자 융합 양성 종양 환자들은 기존 치료가 제한적이기 때문에, 새로운 치료 옵션이 필요했다.
암종 불문 치료제는 환자 유전체 검사를 통해 특정 바이오마커가 확인된 환자에서 치료 효과를 보이기 때문에 바이오마커 기반 치료제라고 불리며, 특정 바이오마커만을 표적하는 표적 치료제의 특징과 다양한 암종에서 사용되는 면역 항암제의 특징을 동시에 보인다.
다행히 진단 기술의 발전과 개인의 유전체 정보에 기반한 환자 맞춤형 정밀의학 치료제가 등장하면서 최근 항암 치료의 패러다임도 바뀌고 있다.
진단 기술의 경우, 막대한 양의 염기서열을 저비용으로 정확하게 분석할 수 있는 차세대 염기서열분석(이하 NGS) 기술이 발전하면서 환자에게 제공하는 임상검사에도 빠르게 도입됐다.
이로 인해 개인적으로 또는 가족력으로 나타나는 희소 변이체 등의 유전자변이를 식별해내는 사례가 증가하고 있으며, 유전자변이의 임상적 유의성에 대한 이해는 개인맞춤 의학의 미래에 매우 유망한 기회를 제공하고 있다.
이처럼 암종 불문 항암제가 등장함에 따라 치료 옵션이 제한적이었던 희귀 암환자들은 유전자 검사를 통해 융합 유전자 존재 여부를 확인하고, 전문의는 이에 맞춰 생존 가능성을 높이고 부작용은 줄이는 치료법을 선택할 수 있게 됐다.
[암종 불문 항암제의 대표적인 바이오마커: NTRK 유전자 융합]
암종 불문 항암제의 대표적인 바이오마커는 뉴로트로핀 티로신 수용체 키나제(이하 NTRK) 유전자 융합’이다. NTRK는 유전자의 한 종류로, 주로 신경조직 등에 존재하는 트로포미오신 수용체 키나아제 단백질을 형성하는데 관여한다.
만일 이 NTRK 유전자가 다른 유전자와 비정상적으로 융합하면 사람의 신경계 발달과 기능에 필수적인 역할을 하는 TRK 수용체가 이상 발현하면서 종양의 성장을 촉진하는 발암의 요인으로 작용하는 것으로 알려져 있다.
NTRK 유전자(NTRK1, NTRK2, NTRK3)에 대한 80 개 이상의 유전자 융합으로 발현되며, 성인과 소아 전 연령에 걸친 다양한 고형암에서 나타난다. 발생 빈도는 연령과 암종 유형에 따라 각기 다르게 나타나는데, 성인의 경우 분비성 침샘암, 분비성 유방암 등에서, 소아에서는 영아섬유육종, 분비성 유방암 등 주로 희귀암에서 높은 발생 빈도를 보인다. 드물지만 폐암, 갑상선암, 대장암 등 비교적 흔한 암에서도 나타난다.
NTRK 유전자 융합은 NGS 검사를 통해 확인이 가능하다. NGS 검사는 유전체 염기서열의 고속 분석 방법으로 높은 감도와 잠재적 대상을 탐지해내는 특징이 있어, NTRK 유전자 융합을 안정적으로 감지해 보다 광범위한 종양 유형에 걸친 신뢰성 있는 분석과 평가가 가능하다.
◆전 연령 대상으로 임상적 유용성과 내약성있는 비트락비
바이엘코리아 비트락비(성분명 라로트렉티닙)는 TRK 억제제 중 유일한 전 연령 대상으로 하고 있으며 TRK 억제제 중 가장 긴 기간 동안 일관적인 임상적 혜택 확인한 의약품이다.
비트락비는 환자의 체내에서 발암인자 역할을 하는 변이성 TRK 융합 단백질을 억제시키는 기전으로, NTRK 유전자 융합을 보유한 성인 및 1개월 이상 소아 환자에서 높은 선택적 억제 효과와 임상적 유용성을 확인했다.
또한 TRK 억제제 중 가장 긴 기간 동안 진행했던 추적연구(4년)에서도 일관적으로 높은 반응률과 기존 보고와 유사한 안전성 프로파일, 4년 이상의 반응지속기간을 확인했다.
비트락비는 생후 1개월부터 성인을 대상으로 한 3가지 임상시험 결과, 연부조직육종, 영아 섬유육종, 침샘암, 갑상샘암, 폐암, 흑색종, 결장암, 위장관기질종양, 담관암, 충수암, 유방암 및 췌장암 등 다양한 암종에서 객관적 반응률(이하 ORR 79%)와 완전 관해 16%, 부분 관해 63%를 달성하며 치료 옵션이 제한적이었던 환자들을 대상으로 높은 임상적 유용성을 확인했다.
우수한 내약성도 입증해 생후 1개월부터 성인까지 전 연령에서 사용 가능하다. NEJM과 Lancet에 보고된 데이터에 의하면 대부분 Grade 1, 2의 경미한 이상반응만 나타났으며, 치료와 연관된 Grade 3에 해당하는 이상반응인 백혈구 감소, 빈혈, 간 효소 수치 증가는 5% 미만 정도로 낮게 나타났다.
서울성모병원 종양내과 강진형 교수는 “NTRK 유전자 융합 양성 종양은 매우 드물어 전향적 임상연구 뿐 아니라 장기 추적 관찰 연구도 의미가 있는데, 비트락비는 TRK 억제제 중 4년 이상의 가장 긴 시간 동안 반응지속기간, 높은 반응률, 안전성 프로파일을 일관적으로 입증했다"며 “실제로 여러 차례 절제술을 진행했으나 폐 등으로 전이가 계속되어 치료가 어려웠던 60대 남성 침샘암 환자의 경우, 작년 4월 NGS 검사로 NTRK3 유전자 융합을 발견해 8월부터 비트락비 복용을 시작했고, 현재까지 복용을 지속하며 암이 보이지 않는 상태를 유지하고 있다”고 말했다.
또한 강교수는 “비트락비는 생후 1개월부터 전연령에서 사용이 가능하며, 해당환자를 대상으로 약물이상반응이 거의 발견되지 않았고 약물이 중추신경계로 잘 침투되어 CNS 전이가 있는 환자에서도 기대 이상의 높은 종양반응이 관찰되어 신뢰가 가는 치료제”라며, “CNS 전이가 있는 환자를 포함한 진행성 NTRK 유전자 융합 폐암 환자와 비중추신경계 환자 등을 대상으로도 한 하위분석 결과에서도 높은 치료효과와 양호한 내약성 프로파일을 확인한 치료제”라고 강조했다.
비트락비는 임상연구뿐 아니라 추적연구에서도 일관적이고 지속적인 임상적 혜택을 확인하고 있다.
2022년 6월 미국임상종양학회에서는 소아 및 성인 NTRK 유전자 융합 고형암 환자 대상 비트락비의 임상적 유효성과 내약성 프로파일, 삶의 질 영향을 분석한 6개의 확장 연구 결과를 발표했다.
비중추신경계 NTRK 유전자 융합 고형암 성인 및 소아 환자 244명을 대상으로 한 확장 연구 결과, 암종에 관계없이 높은 객관적 반응률(69%), 반응지속기간(32.9 개월), 전체생존율(64%, 48개월 시점)과 우수한 내약성 프로파일을 확인했다.
또한 CNS 전이가 있는 환자를 포함한 진행성 NTRK 유전자 융합 폐암 환자 대상 확장 코호트 분석에서, 객관적 반응률 83%, 24개월 및 36개월 시점 전체생존율 72%(추적 중앙값 12.9개월)와 장기적으로 양호한 내약성 프로파일 입증했다.
또한 2021년 9월 유럽종양학회에서 발표된 ‘20가지 다른 비중추신경계 종양 유형을 포함한 현재까지 나온 TRK 융합 억제제 데이터 중 가장 긴 추적연구(데이터 분석시점: 2020년 7월 20일)’ 연구결과, CNS 전이를 포함한 TRK 융합 종양 성인 환자에서 생존 혜택을 연장하고 암종에 상관없이 강력한 효능이 지속되는 것을 확인했다.
또한 이전 치료와 베이스라인 전신수행능력별로 성인 및 소아 환자를 계층화해 연구자가 평가한 전체 반응률, 반응지속기간, 무진행생존기간의 사후 하위 분석 결과, 반응률은 비트락비로 1차 치료를 받은 환자와 전신수행능력 평가가 0인 환자에서 가장 높게 관찰됐다.
NTRK 유전자 융합을 타깃으로 하는 TRK 억제제의 간접 비교 연구결과에서 비트락비의 우위 영향력도 확인했다.
지난해 ESMO에서는 비트락비와 엔트렉티닙을 간접 비교한 MAIC 연구 결과가 발표됐다. MAIC는 극희귀질환인 TRK 융합 종양과 같이 직접 비교 무작위임상시험이 없거나 가능하지 않을 경우, 비교를 위한 대체 방법이다. MAIC 분석은 임상연구에서 확인한 임상적 유효성과 안전성에 대해 보다 더 정밀한 통찰력을 제공한다.
연구 결과, 임상연구에서 관찰된 안전성뿐만 아니라 전체 생존율, 무진행생존기간, 전체 반응률, 반응지속기간과 같은 유효성을 평가 한 MAIC에서도 TRK 융합 종양 환자에 대한 비트락비의 영향을 확인했다.
[일관적인 임상적 혜택 확인한 비트락비, 가능한 초기부터 사용 필요]
비트락비는 ‘고형암 발생 부위’ 대신 종양이 자라고 확산되는 ‘발암의 원인을 억제’하는 방식으로 항암 치료의 패러다임을 바꾼 치료제로, 다양한 장기 추적 연구 통해 더 긴 추적 기간 동안 새로운 환자들이 추가되었음에도 불구하고 일관된 반응률과 유사한 안전성 프로파일을 지속적으로 확인했다.
또한 정밀 종양학의 중요성을 강조하고 TRK 융합 종양 환자에게 가능한 초기부터 비트락비를 사용해야 한다는 가장 강력한 근거가 되었다는 점에서 의미가 있다.
바이엘 코리아 특수의약품 사업부 서상옥 총괄은 “NTRK 유전자 융합은 발현 빈도는 낮지만 소아 및 성인의 다양한 암종에서 발현되는 만큼, 전 연령을 대상으로 한 TRK 억제제가 필요한데, 비트락비는 TRK 억제제 중 유일하게 생후 1개월부터 성인까지 전 연령에서 사용이 가능하다”며, “비트락비는 임상연구뿐 아니라 장기 추적연구에서도 높은 임상적 혜택을 일관적으로 확인하고 있는 만큼 NTRK 유전자 융합 종양 양성 환자들에게 강력한 치료 옵션”이라고 말했다.
더불어 “바이엘은 향후에도 지속적으로 비트락비의 연구를 진행해 국내외 정밀의학 시대를 선도하며 국내 환자들의 치료 환경 접근성 향상을 위해 노력하겠다”고 말했다.
CNS에 작용하는 국내 최초 암종 불문 치료제 로즐리트렉
한국로슈 로즐리트렉(성분명 엔트렉티닙)은 2020년 4월 국내에서 최초로 허가 받은 암종 불문 치료제다. 알려진 획득 내성 돌연변이 없이 NTRK 유전자 융합을 보유한 성인 및 만 12세 이상 소아의 고형암 치료와 ROS1 양성의 성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 허가를 받았다.
특히 로즐리트렉은 많은 암환자들이 CNS 전이로 이어지는데 CNS 전이를 보인 NTRK 융합 양성 환자에서 장점을 보이고 있어 향후 이들 환자들에게 큰 희망이 될 것으로 전망된다.
NTRK 유전자 융합은 25종 이상의 다양한 암종에서 발견되는 독특한 암종 불문 유전자로, 암종에 따라 발현율은 다르지만 모든 고형암종의 1%내외에서 발견 되는데, 로즐리트렉은 NTRK 유전자 융합 양성이 확인된 비소세포폐암, 육종, 침샘암, 유방암, 갑상선암, 대장암 등 10여 가지 유형의 암종에서 일관된 효과와 안전선을 입증 했다.
로즐리트렉 허가의 기반이 된 ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2, 3개의 글로벌 오픈라벨 단일군 임상연구 결과, 로즐리트렉은 74명의 NTRK 융합 양성 고형암 환자에서 63.5%의 객관적 반응률, 치료에 대한 반응 지속기간 중앙값은 12.9개월을 나타냈다.
또한 전체 생존기간 중앙값 약 2년, 무진행 생존기간 중앙값은 11.2개월을 보였다.
또한 2022년 4월에는 Clinical Cancer Research에 121명의 NTRK 융합 양성 고형암 환자를 대상으로 로즐리트렉의 효과와 안전성을 평가한 최신 FU 데이터가 발표됐는데, 그 결과 로즐리트렉은 총 추적 기간 중앙값 25.8개월 동안 객관적 반응율 61.2%, 반응 지속기간 중앙값 20개월, 무진행 생존기간 중앙값 13.8개월로 나타나, 지속적이고 일관적인 효과를 입증했다.
뿐만 아니라 이 연구에는 29명(24%)의 국내 환자가 포함돼 국내 환자를 대상으로 한 로즐리트렉의 효과를 확인할 수 있었다.
연세암병원 종양내과 조병철 교수는, “NTRK 유전자 융합은 전체 고형암종의 1% 내외로 매우 희귀하게 나타나지만, 기존 치료제에 반응을 보이지 않아 예후가 매우 나쁘다”며 “지난 4월 1일부터 암종 불문 치료제 로즐리트렉의 건강 보험 급여가 적용되면서 희귀 유전자 변이 환자들에게 새로운 치료와 생명 연장의 기회가 열릴 것으로 기대한다”고 말했다.
로즐리트렉은 비소세포폐암 환자에서 주로 발생하는 ROS1 융합 양성에 대해서도 그 유효성을 입증했다. ROS1 융합 양성의 성인 NSCLC 환자 161명을 대상으로 시행된 ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2 임상 결과 객관적 반응률 67%, 반응지속기간 중간값 15.7개월, 무진행 생존기간 중앙값 16개월을 나타냈다.
[혈액-뇌 장벽(BBB)를 통과하여 CNS 내에 일부 남아 있도록 설계된 로즐리트렉]
그 동안 NTRK 유전자 융합 양성 또는 ROS1 변이 양성이 확인된 암에서 뇌와 중추신경계(CNS) 전이에 대한 효과적인 치료법은 제한되어 있었다.
약물이 뇌 내부에 들어가서 효과를 발휘하려면 적절한 농도가 유지되어야 하는데, 대부분의 항암제는 혈액-뇌 장벽에 위치한 강력한 약물 배출 수송체인 P-gp(P-glycoprotein) 때문에 약물이 CNS에 적절한 수준으로 노출되기 어려웠기 때문이다.
그러나 로즐리트렉은 P-gp 약한 기질로, 혈액-뇌 장벽을 통과해 CNS 내에 일부 남아있도록 설계되어 원발성 뇌종양 및 뇌전이에 작용하는 것으로 밝혀졌다.
실제, 로즐리트렉은 기저 시점에 CNS 전이를 보인 NTRK 융합 양성 환자 16명에서 62.5%의 객관적 반응율을 보였는데, 이는 CNS 전이가 없는 환자의 객관적 반응율 63.8%과 유사해, 뇌전이 여부와 무관하게 일관적인 반응율을 보임을 입증했다. 나아가 기저 시점에 CNS 전이가 있는 환자군에서 두개 내 반응율 50%를 보였다.
이러한 로즐리트렉의 CNS 효과는 기저 시점에 CNS 전이가 있는 ROS1 융합 양성 NSCLC 환자에서 객관적반응률 62.5%, 기저 시점에 CNS 전이가 없는 환자에서 69.5%로 일관되게 나타났으며, 기저 시점에 전이가 있는 환자군의 두개 내 반응율은 52.2%를 보였다.
조병철 교수는 “CNS 전이의 유무를 떠나 일관적 반응율을 보인다는 것, 나아가 두개 내 반응율이 50% 이상을 보인다는 것은 로즐리트렉만의 매우 주목할 만한 데이터”라며 “많은 암환자들이 결국 CNS 전이로 이어지는데다 CNS 전이의 치료는 특히 어렵기 때문에 로즐리트렉이 뇌종양 및 뇌전이에 작용한다는 점에 기대되는 바가 매우 크다”고 강조했다.
2021년 3월 유럽종양학회 OPEN에서는 단일군 바구니 임상의 하나인 스타트렉-2(STARTRK-2)의 연구 내 단일군 임상으로 개발된 약제의 유효성을 이전 요법과 비교 평가하는 대안이 되는 환자군 비교분석 결과가 발표됐다.
스타트렉-2 임상에 참여한 환자 중 이전 항암 치료를 받은 후에도 질병 진행이 확인된 NTRK 유전자 융합 양성 환자 38명을 대상으로 로즐리트렉을 투여, 이전 요법의 투여중단까지 기간(TTD) 대비 로즐리트렉의 무진행생존율의 비율인 GMI 수치로 로즐리트렉의 임상적 유효성을 평가한 연구 분석 결과, 통상 GMI 수치가 1.3 이상일 경우를 임상적으로 의미가 있는 것으로 보는데 로즐리트렉 복용 환자의 65.8%에서 GMI 1.3 이상, 절반 이상인 57.9%에서 GMI 2 이상을 보여, 이전 요법 대비 로즐리트렉의 임상적 유효성을 시사했다.
환자들은 이전 치료 요법 대비 더 장기적인 이점을 경험하는 경우 새 치료제가 효과적이라고 인식하기 때문에 TTD 대비 무진행생존율의 비율로 계산된 GMI 수치는 점차 이전 요법 대비 신규 치료제의 혜택을 평가하는 기준으로 널리 활용되는 추세다.
또한 이전 요법의 TTD 중간값은 2.9개월, 그 이후로 투여된 로즐리트렉의 TTD 중간값은 9.9 개월, PFS 중간값은 11.2 개월로 나타났다.
환자 맞춤의료(PHC) 혁신을 선도하는 한국로슈는 국내 최초로 허가와 급여를 받은 암종 불문 치료제 로즐리트렉을 개발하였을 뿐 아니라, NTRK, ROS1 등의 희귀 유전자 변이를 확인할 수 있는 차세대 염기 서열 분석법을 개발·상용화 했으며, 환자의 유전자 변이 및 사용 약제, 임상 시험 정보까지를 통합적으로 제공하는 FMI 서비스도 실시하고 있다.
무엇보다 진단부터 맞춤 치료까지의 전 과정이 환자 치료를 위해 유기적으로 작용할 수 있도록 맞춤의료 스쿼드(전담팀)이 있다.
한국로슈 헬스케어 이노베이션 클러스터를 이끌고 있는 이희정 리드는 “로슈는 현재 연구개발의 가장 많은 부분을 정밀 종양학 분야에 집중하고 있다”며 “이를 통해 단순히 신약을 개발하는 것에 그치지 않고, 그 약이 실제로 환자에게 사용되기 위해 필수적인 유전자 진단 기술 개발, 유전체 정보 통합·분석 기술 개발까지를 유기적이고 통합적으로 추진하는 것”이라고 강조했다.
특히 이희정 리드는 “환자 맞춤의료 스쿼드 팀을 필두로 한국로슈는 국내 의료진 및 환자에게 맞춤치료를 위한 통합 서비스를 제공하는 한편, 하루 빨리 국내에서도 정밀의료가 잘 자리잡을 수 있도록 국내 정밀의료 생태계 구축을 위한 활동에도 지속적으로 지원할 것”이라고 말했다.