전남약대 임영준 교수팀 - 진균 아졸계 항생제 내성 기전 규명
인체의 대표적 감염증상인 칸디다증 치료 신약개발 가능성을 제시한 연구결과가 나와 주목되고 있다.
임영준 교수가 교신저자로, 박사 과정 양희선 학생이 제1저자로 수행한 이 연구결과는 국제저명학술지인 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications, 2015년 2월6일 발행) 온라인 판에 게재됐다.
논문명은 진균의 스테롤 전사인자 Upc2에 의한 어고스테롤 조절에 관한 구조적 메커니즘(Structural mechanism of ergosterol regulation by fungal sterol transcription factor Upc2)이다.
연구결과는 진균의 일종으로 인체 여러 부위에 감염을 일으키는 칸디다(Candida)의 항생제 내성을 억제하는 기전을 규명한 것이어서 칸디다 감염증 치료 신약개발 가능성에 대한 기대를 갖게 한다.
임영준 교수팀은 이 연구에서 현재 진균 감염치료에 널리 쓰이고 있는 아졸계 항생제(플루코나졸, 케토코나졸 등)의 약리현상과 내성 기전에 주목했다.
칸디다균은 AIDS · 암 환자와 같이 면역력이 저하된 사람들에게 심각한 기회감염을 유발할 수 있으며, 이의 치료를 위해 쓰이는 아졸계 항생제들은 진균 세포막 구성물질인 어고스테롤의 생합성을 저해함으로써 효능을 나타낸다.
하지만 이를 장기간 사용할 경우 약물에 대한 내성균이 생성돼 의학적으로 큰 문제가 될 수 있다는 게 현재 의·약학계의 고민이다.
특히 칸디다 및 효모에서 Upc2 전사인자의 돌연변이가 항생제 내성 획득에 역할을 하는 것으로 알려졌으나 구체적인 기전은 규명되지 않은 상태이다.
이같은 상황에서 임 교수팀은 Upc2가 진균에서 어고스테롤의 특이적 수용체로서, 아졸계 항생제에 의해 낮아진 세포 내 어고스테롤 수치를 인지해 스테롤 합성과 세포 내 흡수 관련 유전자 발현을 촉진함으로써 내성을 키운다는 사실을 밝혀냈다.
임 교수팀은 또 단백질 3차 분자구조 분석을 통해 Upc2 리간드 결합도메인이 고유한 분자구조를 가지며, 단백질의 세포 내 분포 및 유전자 전사활성을 조절하는 핵심부위라는 사실을 규명했다.
이런 기전으로 Upc2를 과 활성화시키는 돌연변이의 생성이 항생제에 대한 내성을 크게 증가시키는 원인임을 알아냈다.
임 교수팀은 “Upc2에 결합해 활성을 저해하는 물질은 아졸계 항진균제와 함께 사용될 때 칸디다균의 항생제 적응기전을 억제함으로써 쉽게 균을 사멸시킬 수 있다”고 결론지었다.
임영준 교수는 “Upc2를 표적으로 하는 칸디다 감염증 치료용 신약 개발이 가능할 것이다”고 제시했다.
한편 이 연구에는 임영준 교수와 전남대학교 약학대학 대학원생 3명, 전남대 화학과 이철원 교수 및 광주과학기술원 엄수현 교수가 공동저자로 참여했으며, 한국연구재단의 기본연구지원사업의 지원을 받아 연구를 수행했다.