제한적인 1차 생물학적 제제 옵션으로 미충족 수요 발생
TNF 저해제는 1차, 인터루킨 17A 억제제 2차 급여 반면 JAK 억제제는 비급여
[의학신문·일간보사=김상일 기자]강직척추염은 천장관절을 비롯한 척추 등에 염증이 발생해 점차 척추의 마디가 굳어지는 만성적인 척추 관절병증의 일종이다.
이외 견관절과 고관절에도 염증 변화가 나타나고 인대와 건이 뼈에 부착하는 부위에도 염증이 동반돼 심한 통증이 올 수 있다. 주로 10대 후반-20대의 젊은 나이에 호발하며, 40세 이전에 진단되는 경우가 많다. 여성보다 남성 환자가 2-3배 가량 많은 특징을 보인다.
환자 수는 매년 증가하는 추세로, 건강보험심사평가원의 보건의료빅테이터 개방시스템 질병소분류 통계에 따르면, 우리나라 강직척추염 환자 수는 2020년 기준 4만 8294명으로 2010년 3만 1802명에서 크게 증가했다.
강직척추염을 일으키는 원인은 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았으나 HLA-B27과 같은 유전적 요인이나 환경적인 요인, 면역학적 기전이 요인으로 작용할 것으로 알려져 있다. 강직척추염 환자의 90%에서는 HLA-B27이라는 사람백혈구항원(HLA)이 양성이다. 다만, HLA-B27이 양성이라고 해서 강직척추염에 걸리는 것은 아니며, 이 유전자가 있는 사람들 중 약 1~2%에서만 발병하며, 감염, 외상 등이 관여한다.
16세 이하의 소아에서는 대개 발목, 무릎 및 고관절 부위의 관절통으로 시작하고 수개월 혹은 수년이 지나면 척추 또는 천장관절의 염증으로 진행된다. 소아에서는 인대와 건이 뼈에 붙는 부위에 염증이 잘 생기는 것이 특징이다.
성인은 10대 후반에서 30대에 서서히 발생하는 엉덩이 혹은 허리 통증으로 시작되는 경우가 많고, 아침에 일어날 때나 충분히 쉬고 있을 때 통증이 심하고, 움직이거나 운동을 하면 오히려 증상이 호전되는 특징을 보인다. 주로 자고 일어난 후 아침에 허리와 등이 뻐근하고 뻣뻣한 통증이 심하다.
환자에 따라서는 염증이 척추 이외의 말초 관절을 침범해, 무릎이나 발목 관절 등이 아프면서 붓는 증상으로 첫 증상이 나타나거나, 발뒤꿈치의 아킬레스건염으로 시작되기도 한다.
강직척추염의 약물치료는, 통증이나 뻣뻣함이 있는 환자는 비스테로이드소염제 (NSAIDs)를 우선적으로 사용하나, 심혈관 및 신장 부작용이 생길 수 있어 꾸준한 관찰이 필요하다.
현재 국내에서 강직성 척추염 치료를 위해 사용되는 생물학적 제제는 ▲TNF 저해제 ▲인터루킨 17A 억제제 ▲JAK 억제제 3가지 계열로 나뉜다.
이중 1차 생물학적 제제로 급여가 적용되는 계열은 TNF 저해제뿐이며, 인터루킨 17A 억제제는 1종 이상의 TNF 저해제에 반응이 불충분하거나, 부작용, 금기 등으로 치료를 중단한 환자에서만 급여 적용된다. JAK 억제제는 아직까지 강직성 척추염에 대해 급여 적용되지 않고 있다.
즉, TNF 저해제는 1차, 인터루킨 17A 억제제는 2차로 급여 적용되며, JAK 억제제는 급여 적용되지 않는다.
제한적인 1차 생물학적 제제 옵션은 진료현장에서의 미충족 수요로 이어졌다. 다수의 연구에 따르면, 가장 오랜 기간 동안 강직성 척추염 치료에 사용되어 온 TNF 저해제는 염증 억제에 효과적이고 척추 강직 진행을 완화하지만, 척추 강직을 억제하지는 못하는 것으로 나타났다.
이 외에도, TNF 저해제는 결핵 발생 위험을 높일 수 있으므로 TNF 저해재로 치료 중 결핵이 발병하거나, 치료 전 잠복 결핵이 진단되면 결핵 치료를 먼저 받아야 한다. 또한, 강직성 척추염 환자는 건선과 같은 관절 외 증상을 동반하기도 하는데, 이 경우에는 강직성 척추염과 건선 모두를 효과적으로 치료할 수 있는 치료제의 우선 사용이 필요하다.
다만, EULAR 가이드라인이 업데이트되면서 급여 환경 변화에 대한 기대감이 조성되고 있는 분위기다.
◆한국노바티스 코센틱스
코센틱스는 2016년 국내에서 강직성 척추염 적응증을 허가 받았으며, 2020년 허가사항이 확대되면서 환자의 임상 반응에 따라 150mg와 300mg, 2가지 용량으로 처방할 수 있게 됐다.
코센틱스는 강직성 척추염 환자에서 척추의 방사선학적 변형을 억제했다. MEASURE 1 연장연구에 따르면, 코센틱스 투여군의 약 80%가 4년간 척추 구조 변형이 진행되지 않았다. 기저에 인대골극이 있던 척추 변형 고위험군 환자도 포함된 결과였다.
또한, 코센틱스는 치료 반응률 유지와 증상 개선에 대한 장기적인 유효성을 확인했다. MEASURE 1 연장 연구에서는 코센틱스 150mg 투여군(위약 전환군 포함)의 78.6%가 치료 5년 차에 ASAS 20 반응에 도달했으며, 5년 간 지속적인 효능 개선 효과를 보였다. MEASURE 2 연장 연구에서는 척추 통증을 비롯한 강직, 피로 등 임상적으로 의미 있는 증상에 대해 5년 간 개선 효과를 확인했다.
코센틱스의 안전성 프로파일 역시 양호했다. 코센틱스는 모든 적응증에 걸쳐 주요 심혈관계사건, 심각한 감염, 염증성 장질환 등의 주요 이상반응 발생률이 낮게 나타나며 일관된 안전성 프로파일을 보였다.
강직성 척추염의 관절 외 증상 중 하나인 건선에 대해서는 TNF 저해제대비 우수한 효과를 확인했다. 건선 관련 연구 중 FIXTURE 연구에 따르면, 치료 12주차 PASI 75 도달률을 보았을 때, 코센틱스 300mg군은 77.1%, 150mg군은 67.0%로 나타나 에타너셉트(44.0%)와 위약(4.9%) 대비 우월성을 확인했다.
◆한국릴리 탈츠
탈츠는 인터루킨-17A(IL-17A)를 억제하는 기전을 가지고 있는 치료제다. 인터루킨-17A은 활성화된 T세포에서 생산되는 전염증성 사이토카인으로, 관절염에서 조직의 염증과 파괴를 야기하는 염증반응 경로의 주요 매개체로 작용한다.
탈츠는 IL-17A 사이토카인에 높은 친화도를 가지고 선택적으로 결합하여 IL-17A 수용체의 상호작용을 선택적으로 저해, 염증 매개 물질의 방출을 억제한다.
탈츠는 강직성 척추염에서도 우수한 임상 효과 및 안전성 프로파일을 확인했으며 엄격한 평가 척도인 ‘ASAS40 반응률’로 1차 평가변수를 달성한 치료제이다.
인터루킨 17A 억제제 도입 이전까지 TNF 억제제에 반응이 불충분하거나 부작용, 금기 등으로 치료를 중단한 중증의 활동성 강직성 척추염 환자를 위한 효과적인 치료 옵션이 부재했다. 강직성 척추염은 심각한 요통과 강직을 유발함으로써 환자의 운동능력에 상당한 영향을 미치기 때문에 효과적인 2차 치료 옵션이 필요한 상황이었다.
탈츠는 COAST-V, COAST-W 등 두가지 임상을 통해 기존에 생물학적제제를 투여받지 않은 활동성 강직성 척추염 환자 및 2 가지 이하의 TNF 억제제 불응 또는 불내성인 강직성 척추염 환자를 대상으로 효과 및 안전성을 확인했다.
특히 이는 기존 생물학적제제와 달리 보다 엄격한 평가 척도인 ASAS40 반응률을 1차 평가변수로 진행한 최초의 연구라는 점에서 의미가 있고 환자 삶의 질 지표에서도 통계적으로 의미 있는 개선을 확인했다.
이러한 임상적 근거를 기반으로 탈츠는 2020년 3월 강직성 척추염 적응증에 대해 식약처 허가를 받은 이후, 같은 해 10월 건강보험 급여 적용됐다. 이에 따라 탈츠는 TNF 억제제에 효과를 보지 못한 중증의 강직성 척추염 환자들의 효과적인 치료 옵션으로 자리잡았다.
◆한국얀센 심퍼니
심퍼니는 지난 20년 동안 TNF-a 저해제 개발에 앞장서온 얀센이 가장 최근 개발한 완전 인간 단일 클론 항체 TNF-a 저해제이다.
활성 강직성 척추염 환자 208명을 대상으로 한 3상 임상시험 GO-ALIVE 결과 심퍼니주는 강직성 척추염 증상과 신체기능을 효과적으로 개선하는 것으로 나타났다.
심퍼니주 투여군의 73%가 16주차에 ASAS20 을 달성했으며, 위약군은 26%만이 ASAS20에 도달했다. 또한 ASAS40에서는 심퍼니주 투여군과 위약군이 각각 47.6%와 8.7%를 달성했으며, BASDAI 50(강직성 척추염 활동 지수)에서도 각각 41.0%와 14.6%를 달성해 강직성 척추염에서 심퍼니주의 유의한 증상개선 효과를 입증했다.
그리고 이후 52주차까지 심퍼니주의 반응 및 내약성은 잘 유지됐으며, 안전성에서도 시험 종료 시점인 60주차까지 다른 항 TNF 제제와 비슷한 결과를 보였다.
◆한국애브비 린버크
강직 척추염 환자들의 치료 옵션인 JAK억제제 계열 린버크는 1일 1회의 15 mg용법 용량으로 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 강직척추염의 치료제로 승인받았다.
해당 승인은 생물학적 항류마티스제제 치료 경험이 없고, 비스테로이드성 소염진통제에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는 성인 활동성 강직척추염 환자 대상의 제2/3상 SELECT-AXIS 1 임상 시험에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 이뤄졌다.
SELECT-AXIS 1 임상 연구 결과, 린버크는 치료 14주차에 위약군 대비 높은 ASAS40(Assessment of Spondyloarthritis International Society) 반응율을 보이며 1차 평가변수를 충족시켰다. 또한, 린버크는 치료 14주차에 ASAS 부분적 관해, BASDAI50(강직성 척추염 활동 지수) 등 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 개선이 확인됐다.
◆한국애브비 휴미라
휴미라는 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 중증 강직척추염 치료에 사용할 수 있도록 허가돼 있으며, 40 mg을 2주에 1회 피하주사하는 용법/용량으로 투여한다.
두 가지 종류 이상의 NSAIDs(비스테로이드성 항염제(소염진통제)) 혹은 DMARDs 약제로 3개월 이상 치료를 하였으나 치료 효과가 미흡하거나, 상기 약제들의 부작용 등으로 치료를 중단한 중증의 활동성 강직척추염 환자는 보험급여를 적용받을 수 있다.
휴미라는 기존 치료(1개 이상의 비스테로이드성 항염제 혹은 향 류마티스제제 투여)에 제대로 반응하지 않는 환자를 대상으로 한 ATLAS 임상연구에서 치료 12주 후, ASAS20에 도달한 비율이 휴미라 치료군은 58%로 위약군의 21% 대비 우월했다.
완전 강직된 환자도 개선 - 척추가 완전히 강직상태가 된 환자의 경우, 24주 후 ASAS20에 도달한 환자 비율은 위약군은 전혀 없었으나, 휴미라 치료군에서는 67%가 도달했다. 질병 활성도, 증상 개선과 함께 관절 외 증상 개선 효과 확인 - 강직척추염의 대규모 코호트 연구에서도 12주 치료 후 BASDAI 50 57.2%, ASAS40 53.7%, ASAS 부분 관해 27.7%를 보였다.
여러 연구 결과에 따르면, 건강한 사람들에 비해 자가면역 질환 환자들의 경우, 다른 자가면역 질환을 동반할 위험이 커지는 것으로 나타난다. 이 경우, 환자의 의료기관 이용 및 의료비 부담은 물론 삶의 질에 더 큰 영향을 주게 된다. 이 경우, 휴미라와 같이 여러 적응증(국내 기준 14개, 포도막염, 건선, 염증성장질환(크론병, 궤양성대장염) 포함)을 보유하고 있는 치료제가 질환의 포괄적 관리 측면에서 환자에게 이점이 있을 수 있다.
◆한국화이자제약 엔브렐
국내 류마티스질환 치료에 있어서 엔브렐은 최초의 역사를 이어 가며 시장을 선도하고 있다. 류마티스관절염에 이어 강직성척추염도 항 TNF제제 중 최초로 한국내 보험급여를 인정 받았다. 뿐만 아니라 엔브렐은 실온보관이 가능한 앰비언트 패키지를 출시했는데, 이 또한 국내 항 TNF 억제제 중 최초로 승인 받았다.
엔브렐은 수용체 제제로, 항체 제제인 다른 TNF 억제제와 차별성이 있다.
수용성 TNF 수용체 형식의 엔브렐은 TNF와 결합하여 TNF가 세포막수용체에 결합하여 염증신호를 전달하는 과정을 억제하는 작용을 한다.
TNF는 세포막에 존재하는 TNF 수용체와 결합해 염증을 일으키는 신호를 보내는데, 엔브렐은 이 수용체와 형태가 유사한 물질을 몸 안으로 공급함으로써 TNF가 수용체에 닿기 전에 TNF와 먼저 결합해 염증신호를 보내지 못하도록 작용한다.
따라서 엔브렐은 체내에서 다른 물질로 인식되지 않기 때문에 중화항체를 생성하지않아 면역원성이 낮다. 또한 타 TNF 억제제가 항원-항체반응에 따라 TNF 자체를 없애는 방식이라면 엔브렐은 TNF가 수용체에 도달하는 것만을 차단하기 때문에 정상적인 세포를 파괴하지 않는다.
강직성척추염 환자에서 설파살라진 대비 효과 평가 ASCEND 연구는 설파살라진과 엔브렐의 효과 및 안전성을 비교했다.
1개 이상의 NSAID의 치료에 적절히 반응하지 않은 활성 강직성 척추염 환자 566명을 대상으로, 치료 16주 후 ASAS20(Assessment in Ankylosing Spondylitis) 반응률을 평가했다.
연구결과, 16주 시점에 엔브렐 투여군의 75.9% 환자가 ASAS20에 도달한 데 반해 설파살라진 투여군에서는 52.9% 환자만이 도달한 것으로 나타났다.
환자들의 척추 운동 능력, 질병활성도, 신체 기능 등을 살펴보기 위한 BASMI(Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), BASDAI(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), BASFI(Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index)에서도 엔브렐군이 설파살라진군에 비해 보다 우수한 것으로 나타났다. 심각한 부작용은 드물게 관찰됐으며, 두 그룹에서 비슷한 수준이었다.