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치매 약물치료의 최신동향‘Aducanumab’ 경증치매환자 증상 개선 뚜렷

의학신문·대한치매학회 공동기획 ‘치매극복의 날’ 기획특집

매년 9월 21일은 2011년에 제정된 ‘치매관리법’에 따라 치매 관리의 중요성을 널리 알리고 치매를 극복하기 위한 범국민적 공감대를 형성하기 위하여 국가기념일로 지정된 ‘치매극복의 날’이다. 치매는 우리나라 65세 이상 노인인구의 10명당 1명이 추정 될 정도로 고령사회에서 중요한 이슈로 부각되고 있다. 정부에서도 2008년부터 치매관리종합계획을 수립, 올해 3차 사업 종료를 앞두고 있다. 본지는 올해 ‘13회 치매극복의 날’을 맞아 대한치매학회와 공동으로 일선 개원의들을 비롯한 독자들에게 치매의 증상에서 최신 치료법에 이르기까지 다양한 정보를 제공하기 위해 기획특집을 마련했다.

 

박기형
가천대 길병원 신경과 교수

[의학신문·일간보사] 치매는 나이가 들면서 발생하는 대표적인 퇴행성 질환이다. 다른 대부분의 퇴행성 질환이 그러하듯이 아직까지 완치할 수 있는 약제가 개발되어 있지 않다. 가장 많은 발전을 이룬 알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD) 치매의 경우도 마찬가지이다. 현재 상용되는 약제는 저하된 인지기능을 높이는 증상치료제의 한계를 벗어나지 못한다. 감기를 예를 들어 설명하면, 시중의 감기약은 원인이 되는 바이러스를 죽이지 못하고 단순히 두통, 발열, 기침, 콧물 등의 증상을 호전시키는 효과를 갖는것과 마찬가지라고 할 수 있다. 그러므로 현재 임상현장에서 사용되는 약물은 질병의 진행을 억제할 수는 없다.

이러한 한계점 때문에 그동안 질병의 원인을 제거 함으로서 질환자체를 치료하거나, 최소한 진행이라도 억제하는 약물을 개발하고자 하는 노력이 지속되어 왔다. 이 약물들을 Disease Modifying Drugs(DMD)라고 부른다. 최근 Aducanumab이라는 약제가 FDA에 신속심의 허가를 받음으로서 많은 사람들이 기대를 모으고 있는데, 이 글에서는 현재까지 약물 개발 현황을, 연구가 가장 많이 이뤄진 알츠하이어병을 분야를 기본으로 알아보고자 한다.

알츠하이머병의 기전은 아밀로이드 병리, 타우병리, 그와 병발된 신경염증 등으로 크게 나눌 수 있다. 그러므로 알츠하이머병 약물 개발도 이러한 병리 기전을 억제하는 방향으로 발전되어 왔다. 이 중에서 아밀로이드 병리는 AD의 근간이 되는 기전으로 여겨져 왔으므로, 아밀로이드를 기반으로 한 많은 약물이 개발되었다. 2018년 자료에 의하면 3상연구의 53%가 아밀로이드 기반이었다. 하지만 거의 모든 약제가 실패함에 따라, 아밀로이드 기반의 약물개발에 대한 회의감이 커지면서, 최근에는 타우기반, 염증기반, 면역기반, 기타 synaptic plasticity, neuroprotection, neurogenesis, metabolism/bioenergetics 등 다양한 기전을 바탕으로 한 약물 개발이 시도되고 있다. 그럼에도 불구하고 2020년 현재 DMD 3상연구의 35%는 아밀로이드 기반 약물이고, 가장 많은 연구가 진행되어 왔으므로, 이 약물들을 살펴보는 것은 전체를 이해하는데 중요하다.

아밀로이드 기반의 약물은 우리가 흔히 치매백신이라고 부르는 항체를 기반으로 뇌에 침착된 amyloid plaque 또는 독성을 지닌 아밀로이드 가닥이 모인 amyloid oligomer를 제거할 목적으로 개발된 면역약물과, 병적인 아밀로이드 생성을 억제하는 beta- or gammasecretase inhibitor로 나뉜다. 이 중에서 gamma-secretase inhibitor는 부작용으로 인해 중단되었고, beta-secretase inhibitor(BACE-I)는 최근까지 활발하게 3상연구가 진행되었다.

BACE-I는 병적인 아밀로이드 단백의 생성 자체를 막아서 질병의 발생을 근원적으로 차단하고자 하는데 목적이 있다.

원래 아밀로이드는 우리 몸 안에서 정상적으로 생성되어 대사되는 물질이다. 정상적인 몸 상태에서는 아밀로이드 전구물질이 α, γ-secretase에 의해서 잘려서 해롭지 않은 아밀로이드 단백으로 몸 밖으로 배출되는데, 이것이 β-secretase에 의해서 엉뚱한 부위가 잘리게 되면 독성을 지닌 병적 아밀로이드 단백이 생성되게 된다. 이 기전을 막고자 개발된 것이 BACE-I이다. 가장 대표적인 약제는 머크사의 Verubecestat, 일라이 릴리사의 Lanabecestat, Biogen/Eisae의 Elenbecestat 등이 있었지만, 안타깝게도 2018년과 2019년에 걸쳐서 모든 약물의 3상 임상연구가 효과를 입증하지 못하고 중단되었다.

BACE-I보다 더 많이 알려진 약물이 치매백신으로 알려진 아밀로이드의 monoclonal antibody 를 이용한 면역치료(immunotherapy)이다. 1999년 Dr Schenk가 ‘AN1792’라는 물질을 뇌에 투여한 후 amyloid plaque이 제거됨을 발표한 후 활발하게 연구가 진행되었다. 최초의 3상연구가 진행된 약물은 화이자사의 ‘Bapinezumab’이라는 약물이었다. 이 약물을 투여 받은 중등도 및 중증의 AD 치매 환자의 뇌 조직에서 amyloid plaque이 제거되는 것이 관찰되어 많은 기대를 하게 했지만, 뜻하지 않은 뇌부종의 부작용을 경험하고, 임상적인 효과를 입증하지 못하여 실패하고 말았다. 하지만 이 연구는 이후 연구에 많은 긍정적인 영향을 주었다.

면역치료는 치매증상이 나타나기 전에 투약하는 것이 더 효과적이라는 점, 뇌부종은 충분히 조절 가능하므로 충분한 용량의 투약이 중요하다는 점, 약물의 목표가 amyloid plaque이 아니고 독성을 가진 oligomer 형태의 아밀로이드의 가닥들이라는 점 등이 그것이다.

이러한 교훈을 바탕으로 아밀로이드 단백 형성의 다양한 단계에 작용하는 monoclonal antibody 들이 개발되었다. 일라이 릴리사의 Solanezumab, 로슈사의 Gantanerumab과 Crenezumab, Biogen/Eisai사의 Aducanumab과 BAN2401 등이다. 이 중에서 Solanezumab은 환자의 3상임상에서는 효과를 입증하지 못하여, 환자가 아닌, 비정상 amyloid plaque 침착을 가진 정상인을 대상으로 한 연구만 진행하고 있고, Crenezumab 역시 환자를 대상으로 효과를 입증하지 못하여 3상 임상연구가 중단한 상태이다. 가장 기대를 모았던 ‘Aducanumab’이라는 약제 또한 2019년 3월 중간결과분석에서 충분한 효과를 입증할 만한 근거를 찾지 못하여 중단한다고 발표하여 큰 실망감을 주었다.

하지만 2019년 10월에 Biogen/Eisai사는 ‘CTAD2019’라는 국제 심포지엄에서, 기존의 발표를 뒤집고 고용량의 Aducanumab이 효과가 있다는 발표를 하였다. 좀 더 자세히 살펴보면, Aducanumab의 3상 임상연구는 3285명의 경도 AD 치매환자 및 치매전단계 AD 환자(MCI due to AD, Prodromal AD)를 대상으로, Engage study와 Emerge study라는 두개의 연구로 나눠서 진행하였는데, 이 중에서 Emerge 연구 결과 aducanumab 10mg/kg의 고용량을 투여받은 환자에게서 대조군에 비해 인지기능의 악화와 일상생활수행능력의 악화를 의미 있게 감소시켰다고 발표하였다(CDR-sb -0.39, p=0.012; MMSE 0.6, p=0.049; ADAS-cog13 -1.4, p=0.009; ADCS-ADL-MCI -1.7, p=0.0006).

또한 고용량투약 군에서 통계적으로 유의하게 Amyloid PET의 SUVR 값을 감소시켰고, 뇌척수액 검사상 p-tau 값을 감소시키는 것을 보임으로써 AD 표지자 측면에서도 개선된 효과를 입증하였다. 이 결과를 바탕으로 미국 FDA에 심사를 요청하였으며, 2020년 8월에 미국 FDA에서 신속심사(Priority review)를 받아 들임으로서, 내년 3월경이면 이 약물을 임상현장에서 사용할 수 있을지 알 수 있게 되었다.

아직 승인된 것은 아니지만 이 소식은 지금까지 실패만을 지속하던 AD 약물개발분야에 긍정적인 자극을 주었으며, 향후 근본적인 치매 치료의 가능성에 대한 기대감과 함께, 환자와 가족들에게도 희망적인 소식이 아닐 수 없다.

지금까지 설명한 약물들은 경증치매 또는 치매전단계 환자들을 대상으로 한 약물 들이었다. 중등도 또는 중증 치매환자들은 대상에서 제외된다. 하지만 최근 국내에서 이 환자들을 대상으로 한 약제가 2상 임상연구에서 성공적인 결과를 발표하면서 기대를 갖게 하고 있다. 젬백스사의 ‘GV1001’이라는 약물인데, 이 약물은 노화와 연관된 것으로 알려진 염색체 말단의 텔로미어라는 염기서열에서 유래한 펩타이드로, 항염, 항산화, 염색체손상 수리, 미토콘드리아 보호기능 및 세포 사멸 억제 등의 여러 기전을 가지고 있다. 국내에서 시행한 2상 임상연구는 12개 의료기관에서 도네페질을 복용하고 있는 96명의 중증도 및 중증 AD 치매 환자들을 대상으로 6개월간 시행되었다. 연구 결과 GV1001을 투여군에서 인지기능의 감소를 억제한다는 결과를 보고 하였고(Severe Impairment Battery;SIB, 대조군 -7.23, 투약군 -0.12), 이 결과를 바탕으로 현재 미국에서 2상 임상연구를 계획하고 있는 것으로 알려져 있어 기대감을 높이고 있다.

최근 중국 FDA는 중등도 및 중증 AD치매환자를 대상으로 한 약물인 GV971을 임상적으로 허가했다고 발표했다. 이 물질은 장내세균총을 개선함으로서 면역기능을 회복하는 작용을 하는 것을 기본 메커니즘으로 하는 약물로, 3상 연구결과 뇌 안의 아밀로이드와 타우이상단백을 감소시키고 임상증상을 호전시킨다고 보고하였다(위약군 대비 ADAS-Cog 2.54점 감소, p<0.0001). 하지만 모든 임상연구가 중국내에서만 이루어졌고, 타임상에 비해 짧은 연구기간이 신뢰도를 낮추는 요인으로 지적되고 있어서 향후 추가로 진행되는 임상연구결과를 지켜 볼 필요가 있다.

지금까지 알츠하이머병의 치료약물 개발 현황에 대해서 알아보았다. 그렇다면 알츠하이머병은 완치될 수 있을까? 안타깝게도 아직까지는 긍정보다는 부정적인 대답이 더 우세하다. 하지만 저자는 지금까지의 많은 약물 임상연구를 직접 수행하면서 알츠하이머병의 치료에 희망적인 면을 보게 되었다. 아마도 가까운 미래에는 현재 개발되고 있는 다양한 기전의 약물들을 적절히 혼합해서 사용함으로써, 우리가 혈압이나 당뇨병을 조절하듯이, 알츠하이머 병을 조절할 수 있을 것이라는 희망적인 메시지를 전하면서 글을 마무리한다.

- 박기형 가천대 길병원 신경과 교수

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