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티로신 키나제 억제제 개발 활발각종 신규 타깃, 기존 타깃 개선, 저항 극복 등 ‘다양’

[의학신문·일간보사=김자연 기자] 암 유발 효소인 티로신 키나제를 차단하는 타깃 항암제의 개발이 활발하게 일어나고 있다고 피어스파마가 전했다. 

이에 따르면 지금까지 50개 이상의 키나제 억제제가 FDA 승인을 받고 VEGFR, BTK 등 적어도 20개 이상의 차세대 키나제 통로가 검증됐으며 Syk 등 신규 키나제 억제제 개발도 활기차다. 그 중에서도 가장 뜨거운 타깃은 KRAS 변이로 암젠의 AMG 510이 작년 비소세포폐암(NSCLC) 임상시험에서 뛰어난 반응 효과를 보이며 가장 앞서나가고 있다는 평이다. 

아울러 올 초 MSD도 오츠카의 자회사 아스텍스 및 다이호와 KRAS 억제제 개발 제휴를 맺었고 베링거인겔하임도 역시 개발을 추진 중이다. 단, 최근 릴리의 경우 관련 1상 임상시험 결과 기대치 못한 독성을 발견하고 개발을 중단하는 등 KRAS 타깃에는 안전성 우려도 도사리고 있다.

또한 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 티로신 키나제 타깃 Akt도 아스트라제네카가 그 억제제 카피바서팁(capivasertib)의 2상 임상 결과를 발표하며 주목됐다. 이는 ER-양성 유방암에 파슬로덱스와 병용하면 질환이 진행되기까지 기간을 2배 연장시켜주고 환자의 생명을 6개월 늘려줬다. 로슈도 그 억제제로 이파타서팁(ipatasertib)을 개발 중이며 최근 PTEN 소실 전립선암에 자이티가와 병용 시 무진행생존 개선 효과를 발표했다.

아울러 MET 타깃 억제제로는 아스트라의 사볼리티닙(savolitinib), 독일 머크의 테포티닙(tepotinib)이 개발 중이고 노바티스도 근래 MET 엑손 14 스키핑 변이 치료제 타브렉타(Tabrecta, capmatinib)가 NSCLC에 승인받았으며 한 임상시험에서 처음 치료받은 환자 가운데 68%의 반응률을 보였다. 또한 화이자도 작년 어레이 바이오파마를 최종 종가에 62%의 프리미엄을 얹은 114억달러로 인수하며 MET 억제제 멕토비(Mektovi, binimetinib)와 BRAF 억제제 브라프토비(Braftovi, encorafenib)를 얻었다. 이들은 흑색종 치료제로 승인됐으나 여러 고형종양에 30건 이상의 시험이 진행 중이다.

이와 함께 기존 키나제 타깃에 대한 새로운 접근으로는 최근 허가된 시애틀 제네틱스의 HER2 타깃 티로신 키나제 억제제 터키사(Tukysa, tucatinib)가 대표적이다. 이는 허셉틴·퍼제타·캐싸일라 불응 환자를 대상으로 개발돼 허셉틴·카페시타빈 병용에 추가하면 질환 진행 또는 사망 위험을 46% 감소시켜준다. 시애틀은 재작년 초 캐스카디언 쎄러퓨틱스로부터 이를 얻었다. 비슷하게 임부르비카 등과 같은 BTK나 EGFR도 인기 타깃으로 릴리와 BMS가 추구하며 타쎄바·이레사와 같은 EGFR 억제제는 다이호 등이 개발에 나섰다.

더불어 타깃 항암제 저항을 퇴치하기 위해 유발 유전자를 규명하고 타깃으로 삼는 신약도 개발되고 있다. 티로신 키나제 억제 치료 환자 중 가장 흔한 변이는 키나제 표면에 솔벤트 영역의 변이인 가운데 화이자의 잴코리 개발 주역 등이 세운 터닝 포인트 쎄러퓨틱스는 이를 넘어 ATP 포켓이라는 암세포 내부 결합 치료제를 개발했다. 대표 후보 리포트렉티닙(repotrectinib)은 NSCLC 2상 임상 중간 분석 결과 86%의 반응률을 기록했다.

마찬가지로 저항 원인으로 지목 RET 융합은 EGFR-양성 종양 가운데 시간에 따라 발생하는 유전적 이상이다. 그 예로 로슈가 블루프린트 메디슨으로부터 권리를 도입한 가브레토(Gavreto, pralsetinib)가 최근 전이성 RET 융합-양성 NSCLC에 65%의 반응률로 허가를 받았으며 갑상선암에도 91%의 반응을 보였다. 앞서 NSCLC 및 갑상선암에 승인된 릴리의 RET 억제제 레테브모(Retevmo, selpercatinib)도 84%의 반응률을 나타냈다. 릴리는 레테브모를 작년 록소 온콜로지를 80억달러에 인수하며 취득했고, 종양 조직 위치와 무관하게 최초의 NTRK 억제제로 승인돼 다양한 암에서 75%의 반응률을 보인 비트랙비(Vitrakvi, larotrectinib)도 함께 얻은 바 있다.

이와 같이 작년에는 몇몇 키나제 중심 인수 거래 규모가 거의 200억달러에 육박하는 등 SVB 리링크에 따르면 지난 2010년 종양학 중심 합병 70건 중 20건은 키나제 억제제 포함 거래로 총 970억달러 규모에 달했다. 한편, 작년까지 개발 중인 비-면역적 타깃 항암제 파이프라인은 2450개로 3% 늘었고 면역항암제의 수는 2731개로 전년 대비 16% 증가한 가운데 면역항암제 부문에서는 사노피가 신쏘륵스를 25억달러에 인수해 눈길을 끌었다. 이는 무려 172%의 프리미엄에 다른 세 경쟁 업체를 제치고 얻어낸 인수로 신쏘륵스는 IL-2 타깃 THOR-707을 개발했다. IL-2를 타깃으로 삼으면 이펙터 T세포와 자연킬러 세포 모두를 증강시킬 수 있어 아직 임상 데이터가 없지만 사노피는 차세대 면역항암제 병용 치료에 근간으로 기대했다. 

김자연 기자  nature@bosa.co.kr

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