테노포비어 내성 HBV 캡시드 조절제로 억제
서울대병원 소화기내과 교수
- 이정훈 서울대병원 소화기내과 교수
[의학신문·일간보사] 만성 B형간염은 우리나라뿐만 아니라, 전세계적으로 가장 흔한 간경화 및 간암의 원인으로 자리매김하고 있다. 만성 B형간염 환자들이 경구용 항바이러스제를 지속적으로 복용하여 B형간염 바이러스(HBV)의 복제를 억제할 경우 HBV로 인한 반복적인 간의 손상을 줄임으로써 간경화 및 간암의 발생 위험을 크게 줄일 수 있다. 다만, 현재 판매되고 있는 B형간염 약제들은 HBV를 박멸하지는 못하고 약을 복용하는 동안에만 바이러스의 증식을 억제할 수 있어서 장기간(보통은 평생)의 치료가 필요한데, 이러한 경우에는 장기간 사용으로 인한 약제 내성 돌연변이의 발생 위험에 대한 우려가 있다.
바이러스는 끊임없이 돌연변이를 만들어내게 되는데 장기간의 항바이러스제 치료 중 우연히 그 항바이러스제에 내성을 가진 돌연변이가 발생하게 되면 그 바이러스만 선택되어 살아남아서 우점 종이 되어 바이러스 전체가 내성을 띠는 상황으로 진행할 수 있다. 실제로 초기에 발매된 ‘라미부딘’의 경우 1년에 약 15%에서까지 내성 바이러스가 생기는 문제가 발생하였으며, 이에 대한 대처로 다른 항바이러스제를 추가로 혹은 순차적으로 사용하면서 급기야 여러 가지 항바이러스제에 내성을 보이는 이른 바 ‘다약제 내성’까지 초래하였다.
이후에 발매된 항바이러스제들도 라미부딘에 비해서는 내성의 위험성이 줄어들었으나, 연간 최소 1% 이상의 내성 발생 위험성이 보고되고 있었다. 단, B형간염에 대한 항바이러스제 중 유일하게 테노포비어(tenofovir)만은 8년간의 추적관찰 연구에서도 내성 돌연변이가 단 한 건도 보고되지 않아왔다.
그러나 불행히 실제 임상 진료에서는 테노포비어 치료에도 바이러스가 충분히 억제되지 않는 환자들이 드물지만 있고, 일부에서는 테노포비어를 꾸준히 잘 복용함에도 불구하고 HBV의 양이 오히려 더 증가하는 ‘바이러스 돌파현상’까지 나타나고 있어서 테노포비어에 대해서도 내성을 가진 돌연변이 바이러스의 존재를 의심할 수 있다.
이에 본 연구팀(서울대병원 소화기내과 이정훈 교수-성균관대 의과대학 약리학교실 김균환 교수팀)은 테노포비어 투여 중 바이러스 돌파 현상을 보인 환자들의 혈액을 채취하여 이를 이용하여 테노포비어 내성 바이러스의 규명을 위한 복잡한 실험을 하였고<그림1 왼쪽>, 그 결과 HBV 중합효소 가운데 rtS106C [C], rtH126Y [Y], rtD134E [E], rtL269I [I] 네 개의 돌연변이가 생길 경우 wildtype HBV에 비해 IC50와 IC90(바이러스를 각 50%와 90% 줄이는 약제 농도)가 각 15.3배와 26.3배 증가함을 증명함으로써 실제 테노포비어 내성 돌연변이가 존재함을 확인하였다<그림1 오른쪽>.
아울러 이러한 테노포비어 내성 HBV도 현재 개발되고 있는 새로운 개념의 항바이러스제인 캡시드 조립 조절제(capsid assembly modulator)로 억제됨을 함께 제시하였다. 이는 세계 최초로 테노포비어 내성 HBV 돌연변이를 규명한 것으로, 향후 환자들에게서 테노포비어 내성바이러스를 빠르게 검출하여 치료 방침을 변경하는데 큰 역할을 할 것으로 기대된다.
이 연구 결과는 ‘유럽 간학회지(Journal of Hepatology; IF=18.946)’에 2019년 게재되었다. 이후에도 이 연구결과를 접한 국내의 다른 병원에서도 테노포비어 내성이 의심되는 환자들의 혈액샘플을 본연구진에게 보내왔고 그 결과 이들의 혈액 중에도 정확하게 동일한 내성 돌연변이가 존재함을 확인하여 이 결과도 국제적 학술지에 게재할 예정이다.
이는 학문적으로 매우 중요한 발견이지만, 이의 임상적인 해석에는 각별한 주의가 필요하다. 가장 중요한 점은 테노포비어 치료에도 이러한 내성을 보이는 돌연변이는 분명히 발생할 수 있지만, 그 절대적인 빈도가 낮다는 것이다. 우리나라에서 테노포비어를 사용하고 있는 수많은 환자 가운데 10명 미만에서만 내성 바이러스가 확인되었다. 특히, 대다수의 테노포비어 내성 바이러스는 이전 항바이러스제에 내성을 보인 환자들에서 생겼다는 점에 주목해야 한다. 즉, 처음부터 테노포비어나 엔테카비어 등 내성 발생의 위험이 낮은 항바이러스제를 사용할 경우에는 테노포비어 내성에 대한 우려는 매우 낮다는 점을 기억할 필요가 있다. 앞서 사용한 항바이러스제에 내성을 보여서 테노포비어를 사용하고 있는 환자들에서 HBV가 잘 억제되지 않는 경우 테노포비어 내성에 대한 의심을 하는 것은 필요하지만, 이에 대한 기우로 항바이러스제 사용을 꺼리는 잘못은 범하지 말아야 할 것이다.
앞서 서두에 언급했듯이 적절한 항바이러스제 치료는 간경화 및 간암의 발생 위험을 줄일 수 있는 가장 강력한 무기이다. 특히나 테노포비어는 현재 만성 B형간염 환자에서 사용할 수 있는 항바이러스제 가운데 가장 강력하고 내성 발생의 위험이 가장 낮은 약이며, 아직까지 이론의 여지가 있지만, 다른 항바이러스제들에 비해 간암의 발생 위험을 더욱 낮출 수 있다는 국내의 대규모 후향적 연구 결과가 있다는 점을 되새길 필요가 있다.