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ALK 양성 비소세포폐암 치료제 시장 경쟁 치열1세대 표적치료제 내성 극복한 치료제 속속 등장…시장 니즈에 맞춰 급여 속도도 빨라

[의학신문·일간보사=김상일 기자]역형성 림프종 인산화요소(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 양성 비소세포폐암은 비소세포폐암 환자 중 ALK 변이 유전자를 보유한 환자에서 나타나는 희귀암이다. 전체 폐암 환자의 약 85%가 비소세포폐암이며, 이 중 약 4~5%에서 ALK 변이가 발생한다.

ALK 양성 비소세포폐암은 다른 폐암과 달리 젊은 연령과 비흡연자인 환자의 비율이 높은 특성을 갖고 있다. 또한 ALK 양성 비소세포폐암은 전체 진행성 비소세포폐암의 5% 미만에 불과하지만, 대부분의 환자들이 1차 치료를 받더라도 1~2년 이내 재발을 경험할 정도로 질병 진행이 공격적인 암종이다.

전세계적으로 비소세포폐암 환자가 증가하고 있는 추세를 감안할 때, 잠재적으로 매년 4만 명 이상의 환자가 여기에 해당하는 것으로 알려졌다. 국내의 경우 국가암정보센터에 보고된 2016년 국내 폐암 발생자수 25,780명을 기준으로 예상해보면 ALK 양성 비소세포폐암 환자는 약 1천명 정도로 추정할 수 있다

또한 1차 치료에서 기존의 ALK 억제제로 치료 받은 환자의 절반 이상(60%)은 중추신경계(CNS) 전이까지 동반하는 것으로 추정돼, 그간 환자들의 생존기간과 내약성을 개선하고 중추신경계 전이까지 효과적으로 조절하는 신약에 대한 임상현장의 요구도가 매우 높았다.

과거 하나의 표준 치료제가 약 4년 간 시장을 독식하면서 상대적으로 경쟁이 적었던 국내 ALK 양성 비소세포폐암 치료제 시장이  ‘표적치료제 내성’의 한계를 극복하기 위해 다양한 신약들이 시장에 진입하면서 요동치고 있다.

기존 표준 치료제인 화이자 ‘잴코리’의 한계를 극복하기 위해 노바티스 ‘자이카디아(성분명 세리티닙)’, 로슈 ‘알레센자(성분명 알렉티닙)’, 그리고 최근 국내 허가를 획득한 ‘알룬브릭(성분명 브리가티닙)’에 이르기까지 총 3개의 신약이 국내 시장에 진입해 경쟁을 펼치고 있다.

2011년 FDA 허가를 얻으며 표적치료제 중 가장 먼저 출시된 1세대 치료제인 잴코리(성분명: 크리조티닙)는 치료제가 없었던 ALK 양성 비소세포폐암 환자에서 큰 호응을 얻었다.

그러나 대부분의 환자들이 치료 후 재발을 겪었으며, 특히 환자의 60~90%가 뇌전이를 경험하면서 치료 옵션에 대한 환자들의 미충족 수요가 발생하게 됐다. ‘재발’과 ‘뇌전이’라는 치료 한계를 극복하기 위한 옵션이 연구됐고, 2세대 치료제인 2014년 자이카디아(성분명:세리티닙), 2016년 알레센자(성분명: 알렉티닙) 등이 잴코리 이후 재발한 환자들에서 사용할 수 있는 치료제로 시장에 진입했다.

이후 자이카디아와 알레센자는 추가 임상 연구를 통해 1차 치료제로 적응증을 확대하면서 본격적인 경쟁 구도를 구축하기 시작했다.

이러한 가운데 최근 등장한 다케다의 알룬브릭(성분명: 브리가티닙)은 ‘재발’과 ‘뇌전이’라는 치료 한계를 더욱 유효하게 극복할 수 있다는 연구 결과를 기반으로 시장에 진입했다.

알룬브릭은 잴코리 치료 후 재발한 환자를 대상으로 한 임상을 통해 12개월이 넘는 무진행생존기간 중앙값을 확인했으며, 기존 치료제의 한계이자 환자들의 미충족 수요였던 ‘뇌전이’에서도 유효한 치료 효과를 보인 것으로 나타났다.

 

◆ 최초의 ALK 표적치료제, 화이자 ‘잴코리’

부작용이 심했던 표준 항암요법을 처방하기에 앞서 유전자 분석을 통해 특정 변이 유전자에 가장 적합한 ‘환자 맞춤형’ 치료제 사용이 활발해지기 시작했다. 이에 따라 첫번째 ALK 표적치료제인 잴코리가 2011년 12월 국내 등장했다.

잴코리는 유전자 검사를 적용한 맞춤형 치료의 중요성을 부각시켰다는 평가를 받았으며 PROFILE 1014 연구 결과, 잴코리 투여 전체 환자군에서 무진행생존기간 값은 10.9개월로 나타났다.

잴코리는 1세대 치료제로서, 이전에 치료제가 존재하지 않았던 국내 ALK 양성 비소세포폐암 환자들에게 유일한 치료 옵션으로 큰 주목을 받았지만 일정 기간 처방 이후 암세포가 해당 치료에 내성을 보인다는 기본적인 한계가 있었다.

잴코리 또한 일차 내성으로 치료에 반응을 보이지 않거나, 투여 후 1년이 지나 획득내성이 발생해 내성 문제에 부딪혔으며, 환자들은 잴코리 치료 이후 선택 가능한 치료법이 없다는 제한이 있었다.

◆ ‘잴코리’의 대항마로 나선 첫 주자 노바티스 ‘자이카디아’

자이카디아는 2015년 1월, 이전에 크리조티닙으로 치료 이후 사용 가능한 2차 치료제로 허가를 받았다. 자이카디아가 새로운 표적치료제로 평가받았던 치료 효능 중 하나는 뇌전이 환자에 대한 임상적 유효성이다.

자이카디아는 출시 1년 이후인 2016년 8월 이전에 크리조티닙으로 치료 받은 적이 있는 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 급여 허가를 받았으며, 이는 뇌전이 환자에 대한 유용성과 더불어 잴코리에 대한 내성 발생 이후 대체 요법이 없었다는 점을 근거로 했다.

2017년 9월, 이전에 ALK 양성 비소세포폐암 치료를 받은 경험이 없는 환자를 대상으로 화학요법 치료군과 자이카디아를 비교한 글로벌 3상 임상인 ASCEND-4를 통해 자이카디아는 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 적응증이 확대되었으며, 2018년 10월 급여 기준 또한 새로이 확대됐다.

◆ 새로운 1차 표준 치료제 알레센자, 3년에 가까운 ‘전무후무’한 PFS 데이터로 무장

새로운 표준 치료제로 자리잡은 로슈 ‘알레센자’는 2016년 2차 치료제로 첫 국내 허가를 획득한 이후 차근차근, 그러나 빠른 속도로 국내 시장을 누비며 작년 12월부터는 알레센자 1차 치료에도 급여가 적용돼 현재 1·2차 치료 모두에 사용되고 있다.

알레센자는 1차 치료 적응증 확대를 위한 글로벌 임상연구의 대조군을 항암화학요법이 아닌 실제 임상현장에서 통용되고 있는 표준 치료제 ‘잴코리’로 설정한 첫 약제로, 적응증 확대 이전부터 국내 임상현장의 이목을 집중시켜 왔다.

임상연구 결과 알레센자는 잴코리 대비 3배 이상 개선된 약 3년(34.8개월)의 무진행생존기간 중간값을 보였으며, 이는 지금까지 ALK 양성 비소세포폐암 치료제 시장에서는 찾아볼 수 없던 결과다.

뿐만 아니라 알레센자는 뇌혈관장벽을 통과해 중추신경계에서 높은 활성을 유지하는 혁신적인 기전을 바탕으로 ALK 양성 비소세포폐암 치료의 가장 큰 과제 중 하나인 ‘중추신경계(CNS) 전이’에도 효과를 나타낸다.

 이러한 효과를 바탕으로 알레센자 1차 치료는 환자들의 CNS 전이를 조절해 삶의 질을 개선하고 궁극적으로는 환자들의 치료 지속성까지 개선하고 있어, 향후 장기적인 관점에서 알레센자가 국내 ALK 양성 비소세포폐암 전략을 어떻게 변화시킬지 그 행보에 관심이 주목되고 있다.

◆ ‘재발’, ‘뇌전이’ 뿐 아니라 높은 유전자 커버리지와 편의성까지 갖춘 다케다 ‘알룬브릭’

국내 허가일자가 2018년 11월로 가장 최근 등장한 알룬브릭은 이전에 크리조티닙으로 치료받은 적이 있는 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포성 폐암 환자의 치료제로 허가를 받았다.

알룬브릭은 기전상 독특한 특징인 Phosphine Oxide 구조를 통해 비정상적인 ALK 유전자를 선택적으로 차단할 뿐 아니라 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에도 유리한 특성을 보이도록 개발됐다. 이러한 특징을 기반으로 ‘재발’과 ‘뇌전이’에서 임상적 유효성을 확인했을 뿐 아니라, 높은 ALK 변이 유전자 커버리지와 투약 편의성까지 갖췄다.

알룬브릭의 임상적 유효성은 크리조티닙 치료 후 질병이 진행된 환자를 대상으로 다기관, 공개형으로 진행한 ALTA 연구를 통해 확인됐다. 특이한 점은 독립심사위원회(IRC) 평가와 연구자 평가라는 두 가지 평가 방법을 적용해 진행했다는 부분이다.

또한, 알룬브릭은 크리조티닙 치료 실패 환자를 대상으로 16.7개월이라는 우수한 무진행생존기간 중간값을 보였다. 이는 기존 등장한 2세대 치료제와 비교해 약 2배에 가까운 결과이다.

뿐만 아니라 이미 뇌전이를 보인 환자에서도 18.4개월이라는 무진행생존기간 중간값을 확인하면서 뇌전이 환자들에서도 임상적 유효성을 가진 치료제임을 확인했다.

기존 치료제 대비 높은 변이 유전자 커버리지를 보유한 점도 알룬브릭의 장점 중 하나다. 전임상시험 결과, 알룬브릭은 ALK 표적치료제에 대한 내성과 관계가 있는 EML4-ALK 및 17가지 변이형을 발현하는 세포의 생존을 억제하는 것으로 확인됐다.

기존 치료제와 비교했을 때 가장 많은 종류의 변이 유전자를 억제할 뿐 아니라, ALK 양성 비소세포폐암 치료에서 가장 다루기 힘든 변이 유전자인 G1202R을 억제하는 유일한 약제이다.

한국다케다제약은 알룬브릭이 여러가지 장점을 가진 약제인 만큼 더 많은 환자들에게 혜택이 될 수 있도록 치료 접근성 확대를 위한 노력을 진행했다. 이를 통해 지난 2월 약평위를 통과했으며, 올 4월부터 급여가 가능할 예정이다. 작년 11월 말에 출시된 후 약 4개월 만에 급여권에 진입하는 것으로, 이는 ALK 표적치료제 중 가장 단기간에 급여권에 진입한 사례다.

김상일 기자  k31@bosa.co.kr

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