EGFR 변이에 특이적으로 작용하도록 개발…뇌전이 발생 환자에 효과
[의학신문·일간보사=김상일 기자]폐암은 국내에서 매년 2만 5천여 명의 발생자수를 기록해 상당히 빈번하게 발생하면서도 5년 생존율은 27.6%로 낮고 국내 암 사망 원인 부동의 1위를 기록하고 있다 그 중 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 90%를 차지하는 암종으로, KRAS, EGFR, ALK 등 유전자 변이가 가장 흔하게 일어난다.
아시아 비소세포폐암 환자에서는 30~40%에서 나타나는 유전자 변이인 EGFR 변이 비소세포폐암 환자의 1차 치료에 사용할 수 있도록 3세대 표적항암제 타그리소가 2018년 12월 26일 추가 적응증에 대한 식약처 허가를 획득했다.
EGFR 변이는 전세계 폐암 환자의 약 17%에서만 나타나지만 아시아 환자에서는 약 32%~41%에 달할 정도로 빈번하게 나타난다. 세포의 생존과 분열에 신호를 보내는 단백질인 EGFR에 변이가 있을 경우 세포 내 신호 전달이 과도하게 활성화돼 암 세포의 증식을 유도한다.
이러한 EGFR 변이에 특이적으로 작용하는 표적치료제인 1,2세대 EGFR-TKI 치료제들이 등장하면서 무진행 생존기간이 8~14개월.로 항암화학요법 대비 오랜 치료 효과 지속을 기대할 수 있게 됐다.
하지만 기존 EGFR-TKI 치료제의 높은 치료 반응률에도 불구하고 숙제는 남아있었다. 기존의 TKI 치료제들이 8~14개월 이후 내성이 발생해 질병이 진행된 이후의 치료 옵션에 대한 갈증이 있었다.
또한 기존의 TKI 치료제는 혈액-뇌-장벽(BBB: blood-brain barrier)에 대한 침투력이 낮아 뇌전이 환자에 대한 효과적인 치료가 어려웠다. EGFR 변이 양성인 비소세포폐암 환자의 약 20%는 초기부터 중추신경계 전이를 동반하고 치료 중에도 약 44%의 환자에게서 뇌전이가 발생해 중추신경계 전이를 동반한 환자들을 위한 치료옵션에 대한 요구도가 높았다.
EGFR변이 선택적 표적해 기존 치료 대비 치료 효과 및 안전성 높이도록 개발된 타그리소
2009년 비소세포폐암 치료의 미충족 수요를 해결하기 위한 연구를 지속해 새로운 타입의 EGFR TKI 치료제 개발 가능성이 확인됐다. 연구를 통해 내성이 생긴 환자의 약 60%에서 T790M이라는 내성변이가 발생한다는 사실을 발견했다.
연구결과를 바탕으로 T790M 변이와 활성화된 변이에 선택적으로 작용하고, 이상 반응을 야기할 수 있는 EGFR 정상형(wild type, WT)에는 제한적으로 작용하는 치료제 개발에 몰두하게 됐다.
아스트라제네카는 신약 후보물질을 모아둔 컴파운드 라이브러리에서 선택적으로 변이를 억제하는 물질을 선택해 치료제 개발에 나서 전세계 최초이자 유일한 EGFR T790M 변이에 작용하는 표적항암제인 타그리소를 개발했다.
타그리소는 EGFR 민감성 변이와 T790M 내성 변이 모두를 선별적이고 비가역적으로 저해하며, 최적의 표적 항암 효과를 위해 변이되지 않은 정상형 EGFR과 IR(인슐린 수용체), 또는 IGFR(인슐린 유사 성장인자수용체)에 대해서는 제한적으로 작용한다.
또한 타그리소는 동물실험을 통해 높은 혈액-뇌-장벽(BBB) 통과율을 보이며 기존 치료 대비 높은 농도로 뇌에 분포해 중추신경계 전이가 있는 환자들에게도 새로운 치료옵션으로 자리매김할 수 있었다.
한편, 국내에서 타그리소는 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료와 이전에 EGFR-TKI로 치료받은 적이 있고 T790M 변이 양성이 확인된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료에 사용하도록 허가되어 있다.