엑스탄디 RSA 통과해 당분간 시장 1위 유지 전망…면역항암제도 치료 전망
[의학신문·일간보사=김상일 기자]전립선암은 전 세계적으로 남성에서 발병하는 암 중 두 번째로 흔한 암종이며, 미국의 경우 남성에서 가장 흔한 암종이다.
우리나라에서도 식생활의 서구화와 인구의 노령화로 인해 전립선암 발생률이 크게 증가했다. 전립선암 발생률은 지난 2006년 10만 명당 52명에서 2015년 68.6명으로 10년새 32%나 증가했으며, 2016년 국내 전립선암 환자수는 6만 9220명이다.
흔히 전립선암은 순한암이라고 인식하는 경향이 있지만, 국내에서 발생하는 전립선암은 서양의 전립선암에 진행 속도와 악성도가 높아 각별한 주의가 요구되고 있다.
조기 발견 및 적극적인 치료로 인해 전체 전립선암의 생존율이 향상되고 있으나 이 중 일부는 전이성 전립선암 상태에 이르게 된다.
현재 전이성 전립선암의 1차 치료는 외과적 거세술 또는 약물을 이용하여 혈중 남성 호르몬을 거세 수준까지 낮추는 내과적 거세술로, 효과적이기는 하지만 결국 대부분의 환자에서 병은 진행되어 ‘전이성 거세저항성 전립선암’의 상태에 이르게 된다.
전이성 거세저항성 전립선암 환자의 생존 기간은 적극적인 치료를 하지 않는다면 9~13개월에 불과할 정도로 예후가 좋지 않기 때문에 적극적인 치료가 필요하다.
2004년 도세탁셀이라는 화학항암제가 전립선암에서의 효과를 입증하면서 오랜 기간동안 표준 항암제로 사용되었고, 기대여명을 약 18개월까지 연장을 시키는 결과를 바탕으로 FDA 승인을 받았다. 하지만, 전립선암 환자는 대다수가 고령이기 때문에 화학적 항암요법이 가진 부작용을 견디기가 어렵다는 치료의 한계가 있었다.
이후 세포독성항암제 제브타나(성분명: 카바지탁셀)이 출시됐고, 2011년 자이티가(성분명: 아비라테론 에세테이트), 2012년 엑스탄디(제품명: 엔잘루타마이드) 등의 호르몬제가 나와 비교적 약제 선택의 폭이 넓어졌고, 부작용에 대한 부담도 완화됐다.
최근에는, 옵디보, 키트루다 등의 면역항암제도 전립선암 영역에 도전하기 위해 다양한 임상 연구를 진행하고 있는 것으로 나타났다.
국내에서는 엑스탄디, 자이티가, 제브타나 등이 전립선암 치료제 2016년 IQVIA(구 IMS) 기준으로 엑스탄디는 188억원, 자이티가는 12억원의 매출을 올려 엑스탄디가 국내 전립선암 치료제 시장을 장악하고 있으며 엑스탄디는 2017년에도 IQVIA 기준 197억의 매출액으로 꾸준히 성장세를 보이고 있는 약물이다.
◆ 도세탁셀 이후 최초의 옵션, 사노피 젠자임 ‘제브타나’
전이성 전립선암 환자는 항암화학요법을 오랜 기간 받을 경우 몇몇 환자에서 저항성이 생기며, 이들 환자의 경우는 치료를 받아도 암이 계속 진행된다. 제브타나 개발 전에는 이러한 호르몬 불응성 전이성 전립선암 환자에서 전체 생존기간의 연장을 입증한 2차 치료제가 없었다.
제브타나는 2011년 4월 호르몬 불응 전이성 전립선암 환자의 치료제로 허가 받았지만, 비급여에 머물러 있어 사용이 어려웠다. 이후 2018년 5월 도세탁셀을 포함한 항암화학요법 치료 후 전이성 거세저항성 전립선암 2차 치료제로 급여 적용됐다.
급여는 도세탁셀을 포함한 항암화학요법 치료를 받은 적이 있는 전이성 거세저항성 환자를 대상으로 제브타나와 프레드니솔론 투여군과 마이토잔트론과 프레드니솔론 투여군을 비교하여 생존기간 연장을 입증한 다국가 3상 임상 TROPIC 연구 결과를 바탕으로 이뤄졌다.
연구 결과, 제브타나는 마이토잔트론 대비 사망 위험을 30% 감소시켰으며, 제브타나 투여군의 전체생존기간(OS)의 중앙값은 15.1개월로 마이토잔트론 투여군의 12.7개월에 비해 유의한 개선을 보였다.
제브타나는 호르몬 불응성 전이성 전립선암 치료제 시장에서 새로운 치료 옵션을 제공했다는 점에서 그 의의가 있지만, 세포 내 미세소관에 작용해 암세포의 분화를 직접적으로 억제하는 기전의 치료제로, 도세탁셀과 비슷한 기전을 가졌기 때문에 한계가 있을 수 있다.
또한 3주에 1회 1시간 동안 정맥으로 투여해야 하기 때문에 환자들의 불편함이 존재해왔다.
◆ 전이성을 넘어 비전이성으로, 시장 1위 한국아스텔라스제약 ‘엑스탄디’
엑스탄디는 안드로겐 수용체의 결합을 억제하는 약물로 안드로겐 수용체의 신호전달 기전을 여러 단계에 걸쳐 저해해 암세포의 증식을 억제한다.
국내에서는 전이성 거세저항성 전립선암 치료제로 2013년 6월 출시됐다. 처음에는 항암화학요법(도세탁셀치료) 이 후 치료에서 기대여명을 약 18개월까지 연장을 시킨 결과로 FDA 승인을 받았고, 그 이후에는 항암화학요법 전에 치료를 해서 기대여명을 약 3년까지 연장시키는 결과로 치료의 패러다임을 바꾼 약제로 평가되고 있다.
경쟁 제품 대비 출시는 늦었지만 복용편의성, 보험혜택, 임상적 유용성 등을 내세워 시장 1위를 점유하고 있다. 공복에 복용해야 하는 자이티가와 달리 엑스탄디는 식사에 상 신약들 중 가장 먼저 급여권에 진입한 약이다.
2014년 11월부터 환급형 위험분담제(RSA) 방식으로 과거 화학항암요법 경험이 있는 전이성 거세저항성 전립선암에 건강보험이 적용되어 왔다. 2015년 5월에는 무증상 또는 경미한 증상의 환자의 치료에도 적응증이 추가되어 전이성 거세저항성 전립선암 환자에게 1차 치료제로도 처방이 가능하다.
아울러 엑스탄디와 자이티가의 주요 3상 임상 연구 결과를 바탕으로 간접 비교한 체계적 문헌고찰 논문에 따르면, 항암요법 이후 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 전체생존기간, PSA 진행까지의 시간, 영상학적 무진행 생존기간, PSA 반응률 모두에서 엑스탄디가 자이티가보다 더 길게 나타났으며, 전체생존기간을 제외한 모든 항목에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다.
엑스탄디는 1일 1회 40mg 4정(총 160mg) 복용하면 되므로 상대적으로 복용이 편리하며 새로운 기전의 호르몬 치료제 중에서 전이성 거세저항성 전립선암에서 효과를 입증한 약제이다.
올해 초 열린 ‘미국임상비뇨기종양학회(ASCO-GU 2018)’에서 엑스탄디-안드로겐 차단요법(ADT) 병용 요법이 ADT 단독요법 대비 비전이성 거세저항성 전립선암 환자의 무전이 생존기간을 유의하게 연장한 연구 결과가 발표됐다.
이중맹검 3상 임상 연구 PROSPER에서 엑스탄디·ADT 병용 요법이 ADT 단독 요법보다 무전이 생존 기간을 21.9개월 연장한 36.6개월로 나타났다. 또한, 영상학적 전이 또는 사망의 위험도 71% 감소한 것으로 나타났다.
본 연구 결과를 바탕으로, 최근 FDA는 엑스탄디의 적응증 범위를 '비전이성 거세저항성 전립선암'으로 확대 승인했다. 이에, 단일 경구약제(1일 1회)로, 전이성과 비전이성 거세저항성 전립선암 모두에 적응증을 보유한 표적약은 현재 엑스탄디가 유일하다.
또한 호르몬 반응성 고위험 전립선암 영역에서도 연구 종료를 앞당겨 내년에 적응증을 확대한다는 계획을 가지고 있다.
특히 엑스탄디가 위험분담제 재평가를 통과했으며, 이에 따라 기존에 독점하고 있던 국내 거세저항성 전립선암 치료제 시장의 1위 자리를 내주지 않을 것으로 전망된다.
◆ 공격적인 적응증 확대, 한국얀센 ‘자이티가’
자이티가는 1일 1회 250㎎ 4정(총 1000㎎)을 복용하는 경구 호르몬요법제로 바이러스 고환, 부신, 전립선암 세포 등 남성 호르몬인 안드로겐이 생성되는 모든 경로를 차단하는 기전을 갖고 있다.
이는 당시 완전히 새로운 기전의 호르몬 치료제로, 2012년 7월 도세탁셀 등 화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자 치료제로 국내 허가를 받아 이들 환자들의 치료 옵션을 넓혔다.
안드로겐 생성 억제 특성은 무기질 코르티코이드의 농도를 증가시켜 저칼륨혈증, 고혈압, 체액저류, 부종 등의 부작용을 유발할 수 있다. 이런 부작용을 최소화하기 위해 프레드니솔론이라는 스테로이드를 반드시 병용해야 하는데, 스테로이드로 인한 고혈압 등이 나타날 수 있어 면밀한 모니터링이 필요하다.
자이티가는 2015년 7월 전이성 거세저항성 전립선암 1차 치료제로 적응증을 확대 승인받았지만, 이후에도 계속 급여가 이루어지지 않아 사용에 한계가 있었다.
2018년 5월 비로소 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 2차 치료제로 보험 적용됐으며, 항암화학요법을 경험한 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 전체생존기간을 유의하게 연장시키고 영상학적 무진행생존기간을 유의하게 개선한 자이티가의 글로벌 3상 임상연구 COU-AA-301를 근거로 이루어졌다.
자이티가는 전이성 거세저항성 전립선암 뿐만 아니라, 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암으로도 치료 영역을 넓혀가고 있다. 2018년 6월 자이티가는 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암 치료에 대한 추가 적응증을 허가 받았다.
적응증 허가는 새롭게 진단된 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암 환자 1199명에게 자이티가와 안드로겐 차단요법 및 프레드니손을 병용 투여한 임상 3상 시험 LATITUDE에서 환자들의 전체생존기간과 영상학적 무진행생존기간을 유의하게 연장시킨 결과를 근거로 이루어졌다.