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당뇨병 치료제 ‘기저 인슐린’저혈당 잡는 것이 관건…왕좌 란투스에 투제오, 트레시바 강한 도전

[의학신문·일간보사=김상일 기자]국제당뇨병연맹(IDF)이 추정하는 전 세계 성인 당뇨병 인구는 4억 2500만명. 당뇨병 환자는 해마다 지속적으로 증가하고 있으며, 2045년에는 약 6억 2900만명까지 증가될 것으로 예측하고 있다.

국내도 예외는 아니다. 대한당뇨병학회가 발표한 당뇨병 팩트시트 2018에 따르면 국내 30세 이상 성인 7명 중 한 명은 당뇨병 환자라는 분석 결과가 나왔다. 당뇨병 대란의 시대나 다름없다.

평생에 걸쳐 지속적인 관리가 필요한 만성질환인 당뇨병의 약물 치료는 경구용 혈당강하제와 인슐린 치료로 나뉜다. 인슐린 요법은 장기간 안전하게 혈당을 관리할 수 있고 환자 상태에 따라 용량 조절이 가능해 맞춤 관리가 가능하다는 장점이 있다.

치료 초기부터 적극적으로 실시하는 것이 여러 합병증을 예방하는 데에도 효과적이다. 특히 인슐린 치료는 초기 적정 기간 동안 ‘저혈당’ 잡는 것이 관건이다.

당뇨병 진료지침에 따라 혈당 조절이 심하게 되지 않는 당뇨병 환자에게는 처음부터 인슐린 요법을 권하고 있지만 주사제라는 거부감으로 대부분의 환자들은 경구용 혈당강하제로 치료를 시작하고 있고, 중등도 이상의 혈당 조절이 어려운 당뇨병 환자도 인슐린 요법을 초기 치료로 시행하는 경우는 아직까지 드문 상황이다.

또한 인슐린이 가진 장점에도 불구하고 환자들이 거부하는 이유 중 하나는 저혈당이다. 혈당 수치가 급격히 떨어지는 저혈당으로 인한 갑작스러운 쇼크 등 심각한 건강 문제를 초래할 수 있기 때문이다.

최근에는 여러 한계점을 보완하여 혈당을 안정적으로 조절해 저혈당 위험을 낮추고 오래 지속되는 인슐린들이 개발되어 널리 사용되고 있다.

당뇨병 환자는 이미 처음 진단할 때부터 인슐린 분비 기능이 50% 이하로 감소되어 있는 경우가 많다. 이에 전문가들은 진단 후 조기 인슐린 집중 치료를 통해, 인슐린을 분비하는 베타세포 기능을 보호하는 것이 치료 예후 상 중요하다고 강조하고 있다.

진단 초기 인슐린 강화 요법을 통해 환자의 베타세포 기능을 보호하고, 치료 이후 약물 없이 혈당이 잘 관리될 수 있도록 도울 수 있다는 점이 연구 결과를 통해 확인되고 있다.

즉, 조기 인슐린 강화 요법은 노령화 시대를 맞아, 장기간 치료가 불가피한 당뇨병 환자의 치료 여정에 더욱 긍정적인 도움을 줄 수 있다는 것.

경희대학교병원 내분비내과 전숙 교수 등 국내 연구진이 국내 8개 외래 당뇨병 센터에서 제2형 당뇨병으로 처음 진단받았고 약물 사용경험이 없는 국내 환자를 대상으로 최대 104주간 KIIT(Korean Intensive Insulin Treatment) 연구를 진행한 바 있다.

해당 연구에 따르면, 당뇨병 환자의 베타 세포 보호에 관련한 평가지수인 장기적인 췌장 처리지표에 있어, 연구 104주차에 IIT(인슐린 강화 요법)군이 0.776으로 0.540의 수치를 보인 COAD(경구약제 병용요법)군에 비해 유의한 개선 효과가 있는 것으로 확인됐다. 

또한, 해당 연구에 따르면 IIT(인슐린 강화 요법) 군은 COAD(경구약제 병용요법) 군에 비해 약물 비의존성 당뇨 관해에 실패할 위험성이 약 52.5% 감소했다.

약물 비의존성 당뇨 관해란 인슐린 또는 경구약제로 조기 집중 치료가 끝난 후 어떠한 약물 재복용 없이 혈당이 목표 혈당 수준으로 잘 관리되는 것을 말하는데, KIIT 연구를 통해, 제 2형 당뇨병 환자의 장기적으로 베타 세포의 기능을 유지하고, 환자의 장기간 치료에 긍정적인 도움을 주기 위해서는 당뇨병 진단 시점부터 조기 인슐린 강화 요법을 통한 신속한 치료가 필요하다는 점을 알 수 있다.

인슐린 요법을 시작하는 첫 12주는 가장 적합한 용량의 인슐린과 투여 시기를 결정하기 위해 약제에 대한 개인별 반응을 관찰하고 보건의료전문가와 상담하며 주의 깊게 혈당을 모니터링 해야 하는 중요한 시기다.

특히, 인슐린 치료를 시작하는 당뇨병 환자에게 있어 저혈당은 용량 적정 기간에 우려되는 주요 문제이다.

그 이유는 인슐린 치료를 시작한 환자의 41.4%가 약 48일 이내에 저혈당을 처음으로 경험하기 때문이다.즉, 혈당조절을 위한 적극적인 인슐린 치료에도 불구하고 초기부터 저혈당 증상을 경험하게 되면 환자는 인슐린 치료에 대한 부담감이나 거부감을 나타낼 수 있다.

이런 이유로 임상현장에서는 치료 초기부터 저혈당 위험이 낮고 안정적으로 혈당 관리가 가능한 인슐린 제제에 대한 니즈가 크다.

최초의 24시간 지속형 기저 인슐린제제인 란투스부터 차세대 장기 지속형 기저 인슐린 트레시바까지 각 치료제의 특징은 무엇일까?

◎기저 인슐린 치료제별 특징

 

■기저 인슐린 대표주자 ‘란투스’
란투스(인슐린 글라진)는 2005년 국내 출시 이후 10여 년 이상 쓰인 대표적인 기저 인슐린으로 현재 인슐린 시장에서 가장 높은 시장 점유율을 보이고 있다.

일 1회 투여로 24시간 작용을 하는 최초의 장시간형 인슐린 제제로 24시간 동안 피크 없이 일정한 혈중농도를 나타내는 제품이다.

체내의 정상 인슐린 분비 패턴에 맞추어 투여가 가능하고 이로 인해 기존의 NPH인슐린 제제에 비해 저혈당 발현율도 크게 줄어 훨씬 용이하게 혈당을 정상수준으로 조절할 수 있다.

더불어 저혈당 위험, 체중 증가 등 인슐린의 주요 이상반응이 낮은 점도 장점이다. 2016년 특허만료 이후 지속적인 시장 감소 추이를 보이고 있다.

■인슐린 글라진 바이오시밀러 ‘베이사글라’

베이사글라(인슐린 글라진 100 U/mL)는 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약국(EMA)의 엄격한 바이오시밀러 허가기준을 모두 통과한 인슐린 글라진 바이오시밀러이다. 1일 1회 투여로 혈당 강하 효과가 24시간 지속되는 기저 인슐린으로, 2세 이상의 어린이와 청소년 및 성인에서의 인슐린 요법을 필요로 하는 당뇨병 환자에서 투여할 수 있다.

2개 이상의 경구용 혈당강하제를 복용하는 성인 제2형 당뇨병 환자 493명을 대상으로 베이사글라와 란투스의 혈당 강하 효과 및 안전성을 비교한 ELEMENT 5 임상을 통해 혈당 강하 효과 및 안전성에서 란투스 병용 투여군과 유사함을 입증했다.

또한 베이사글라 병용 투여군의 당화혈색소는 평균 베이스라인 대비 1.25% 감소해 란투스 투여군과 동등한 당화혈색소 개선 효과를 보였다. 베이사글라 지난해 5월 퀵펜(프리필드펜)으로 국내 출시됐다.

■혈당 조절 효과적으로 개선한 ‘레버미어’

레버미어(인슐린 디터머)는 국내 두 번째로 출시된 기저 인슐린으로, 휴먼 인슐린의 구조를 변경해 신체에서 분비되는 내인성 인슐린과 유사하게 작용, 휴먼 인슐린보다 빠르게 흡수되거나 또는 흡수를 느리게 하는 아날로그 인슐린이다.

기존 휴먼 인슐린 제제들이 가진 단점인 짧은 효능 지속시간, 개인별 흡수 차이, 저혈당 위험 및 체중 증가 등을 개선했다. 2세 이상 소아와 청소년 및 임산부, 노인에게도 사용이 가능하다. 또한, 주사 주입 시 1단위씩 소리가 들리게 제작돼 주사단위 설정이 쉽고, 투약 용량을 초과하지 않도록 최대 60단위까지 주사가 가능케 해 환자들의 편의성을 고려한 것이 특징이다.

인슐린 시장 선두 주자인 란투스에 이어 차세대 기저 인슐린 제제인 투제오와 트레시바가 차기 시장 왕좌를 놓고 치열한 경쟁을 전개중에 있다. 특히 이들 제품은 비교 임상 시험과 리얼월드 임상 데이터가 각자 상이하게 발표되면서 이들 제품간 경쟁을 더욱더 부추겼다.

■보다 안전하고 효과적인 차세대 기저 인슐린 ‘트레시바’
트레시바(인슐린 데글루덱)는 피하 주사 시 멀티헥사머를 형성해 42시간 안정하고 균일한 혈당 강하 작용을 보이는 차세대 기저 인슐린이다. 또한, 필요에 따라 하루 중 투여시점을 선택할 수 있는 투여시간의 유연성을 지닌 것이 특징이다.

트레시바는 DEVOTE 임상을 통해 주요 심혈관 질환 사건에서 인슐린 글라진 U100 대비 비열등성과 중증 저혈당 및 야간 중증 저혈당 발생률에 있어 유의한 감소 효과를 입증했다. 지난 3월에는 미국식품의약국으로부터 DEVOTE 임상 연구 결과를 포함시키는 라벨 업데이트를 승인받았다.

최근 열린 미국당뇨병학회에서 트레시바와 인슐린 글라진 U-300을 직접 비교한 대규모 실제 진료 데이터 분석 연구인 CONFIRM 연구를 통해 우월성을 입증했다.

기저 인슐린을 처음 사용하는 제2형 당뇨병 환자를 6개월간 추적 관찰 후 당화혈색소 수치 변화를 평가했을 때 트레시바군에서 베이스라인 대비 평균 변화가 -1.5%, 인슐린 글라진 U-300군에서 -1.2%로 나타나 트레시바가 인슐린 글라진 U-300 대비 당화혈색소 수치를 유의하게 감소시켰다. 저혈당 발생률과 인슐린 치료 중단율에서도 통계적으로 유의한 차이를 보였다.

■란투스를 이은 차세대 기저 인슐린 ‘투제오’

인슐린 제제 중 장시간 지속형 차세대 기저인슐린인 투제오주 솔로스타(성분명: 인슐린글라진, 유전자재조합 300U/mL)는 란투스(인슐린글라진 100U/mL)의 우수한 혈당 조절효과는 유지하면서, 란투스보다 저혈당 발생률을 낮춰 당뇨병 환자들의 안정적인 혈당조절을 가능케 하는 차세대 기저 인슐린이다.

올해 6월 제 78회 미국당뇨병학회에서 발표된 인슐린 데글루덱 간의 첫 직접 대조임상인 BRIGHT 연구 결과에 따르면, 투여 24주 후 투제오와 인슐린 데글루덱은 각각 -1.64%, -1.59%의 당화혈색소(HbA1c) 감소효과를 나타내며 일차 평가변수를 충족시켰다.

또한, 투제오는 투여 초기 12주 기간 동안 인슐린 데글루덱 대비 저혈당 사건은 23%, 저혈당 발생률은 26% 낮게 관찰됐다.

투제오는 이번 BRIGHT 임상 결과를 통해, 치료 초기 용량 적정 기간에 저혈당 사건 및 발생률을 더욱 낮춰, 환자의 장기간 치료 여정에 긍정적인 도움을 줄 수 있는 것으로 기대를 모으고 있다.

투제오의 낮은 저혈당 위험은 투제오의 대규모 실제 임상 근거(Real-world Evidence) 연구에서도 일관되게 입증되고 있다.

이번 ADA에서 함께 발표된 실제 임상 근거(Real-world Evidence) 연구인 LIGHTNING-PM 연구 결과에 따르면, 투제오 또는 인슐린 데글루덱 등 2세대 기저인슐린으로 치료 받은 환자군을 비교한 결과, 기존에 인슐린 치료 경험이 없는 환자에 투제오를 투여하는 경우, 인슐린 데글루덱 투여 환자군 대비 중증 저혈당 사건 발생률이 25% 낮은 것으로 예측됐다.

김상일 기자  k31@bosa.co.kr

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