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궤양성 대장염 크론병 치료제

염증성 장질환은 소화기관에 원인불명의 만성 염증을 일으키는 질환으로 악화와 호전이 반복되는 임상경과를 보인다. 대표적인 질환이 바로궤양성 대장염과 크론병이다.

궤양성 대장염은 대장의 점막 또는 점막의 아랫부분에 염증이 생기는 장질환이다. 항문에 가까운 직장에서 시작되어 점차 안쪽으로 진행되는데 피가 섞인 설사와 참기 어려운 대변 급박감, 복통 등이 주증상이다.

크론병은 구강에서 항문까지 위장관 전반에 걸쳐 어떠한 부위에라도 염증이 생길 수 있는 질환이다. 주 증상은 복통, 설사, 체중감소이며 장관 협착, 누공, 천공 등의 심각한 합병증을 유발한다.크론병의 경우 장 이외에도 관절, 눈, 피부, 간, 담관, 신장 등에도 증상이 나타나기도 한다.

건강보험심사평가원의 2016년 자료에 따르면, 국내궤양성 대장염 환자는 약 3만 8천명, 크론병환자는 약 만 9천명으로 남성이 여성보다 조금 더 많았다. 발병 연령은 서양과 유사하게 20~40대에서 가장 빈도가 높은 것으로 알려져 있다.

전문가들은 두 질환 모두 유전성, 면역성, 감염, 스트레스, 서구화된 식습관 등이 복합적인 원인으로 작용하고 있다고 추측한다. 보통 병력, 임상 증상, 내시경 검사, 조직검사 등의 소견을 종합해 진단한다. 두 질환 모두 완치가 어려운 만성질환으로 평생 관리가 필요하며 오랫동안 관해를 유지하는 것을 치료 목표로 하고 있다.

크론병의 치료는 유도요법과 유지요법으로 나눌 수 있다. 환자의 증상을 경증-중등증-중증-관해기로 분류하는 것은 크론병질병활성도(CDAI)를 통해 판단한다.

활성 크론병의 내과적 치료로는 설파살라진과 같은 항염증제와 스테로이드제를 사용하는데, 스테로이드제로 관해가 유도된 환자들에게는 관해를 유지하기 위해 면역억제제를 투여한다.

최근에는 크론병 발병 원인이 되는 염증을 유발하는 종양괴사인자(TNF-알파)를 억제하기 위해 생물학적 제제를 사용한다. 생물학적 제제는 면역억제제 등으로 관해에 실패한 환자들에게 투여 가능하다.

TNF-α억제제 의약품

크론병 환자 중 약물 치료에 반응이 없거나 장폐색, 천공, 협착, 농양, 장출혈이 있을 때 수술을 시행한다. 수술이 질환의 완치를 의미하는 것은 아니며, 수술 후 다시 염증이 생겨 재수술이 필요한 경우도 있다.

경증에서는 주로 설파살리진, 메살라민 등의 아미노살리실레이트(5-ASA)제제가 쓰인다. 이에 반응하지 않거나 이 보다 심한 궤양성 대장염, 크론병에는프레드니손, 하이드로코르티손, 부데소나이드, 메틸프레드니솔론과 같은 스테로이드제가 쓰인다.

하지만 급성기에 관해를 유도하는 효과는 탁월하지만 관해 유지용으로는 효과가 없어 사용하지 않는다.

궤양성 대장염, 크론병 치료에 처방되는 면역억제제 치료제에는 아자치오프린, 싸이크로스포린6-MP, 메토트렉세이트 등이 있으며, 장기간 고용량 스테로이드제를 사용해야 할 경우 동시에 사용하면 스테로이드 양을 줄이고 관해를 유지하는데 도움이 된다.말초혈액검사를 시행해 백혈구감소증이 나타나지는 않는지 지속적인 모니터링이 필요하다.

증상이 비교적 심한 중등도에서 중증의 궤양성 대장염과 크론병에는 생물학적제제들이 쓰인다. 지금까지 궤양성 대장염과 크론병에서 사용되는 생물학적 제제는 레미케이드, 휴미라와 같은 종양괴사인자 알파억제제, 즉 TNF-α억제제 계열의 치료제들이 있었고, 최근 1종의TNF-α억제제 치료에 실패한 환자들 대상으로 항인테그린제제인킨텔레스가 급여출시돼 새로운 생물학적 제제 옵션이 하나 더 추가됐다.

 

레미케이드

휴미라

심퍼니

킨텔레스

계열

TNF-α억제제

TNF-α억제제

TNF-α억제제

항인테그린제제

성분명

인플릭시맙

아달리무맙

골리무맙

베돌리주맙

적응증

소아(6-17세) 및 성인 궤양성 대장염, 크론병

소아(6-17세) 및 성인 궤양성 대장염, 크론병

궤양성 대장염

성인궤양성 대장염,크론병,1종의 TNF-α억제제 치료에 실패한 환자 대상

한국애브비 휴미라

휴미라는 유전자 재조합 최초의 100% 인간 항 종양과사인자 단일클론항체 제제이다. 휴미라는 과도하게 생성된 TNF-α에 특이적으로 결합해 그 기능을 차단해 환자 증상을 개선하고 일부의경우 난치성 질환에서 관해를 유도하기도 한다.

이때 과도하게 생성되어 떠 다니는 TNF-α 뿐 아니라 과도하게 생성되어 이미 세포 표면 수용체에 부착된 TNF-α에 결합해 TNF-α를 정상 범위로 관리하고 과도한 TNF-α로ㅗ 인해 면역 시스템이 야기되는 염증 개선을 차단함으로써 환자 증상 개선, 관해를 유도한다.

특히 휴미라는 시장조사컨설팅업체인 이밸류에이트파마에서 2012년부터 2022년까지 세계 처방약 시장 1위를 유지할 것으로 전망했으며 2007년 제약업계의 노벨상으로 불리는 갈렌상을 수상했으며 최고의 브랜드 상도 수차례 수상한바 있다.

휴미라는 가장 광범위하고 오래 연구된 생물학적 제제 중 하나로 적응증 전반에 걸쳐 강력한 치료 효과를 18여년간 임상 연구 데이터와 경험을 통해 입증해 왔다.

CHARM 연구 이후에 연장해서 진행된 오픈라벨 확장 연구로 크론병 환자에서 4년간 휴미라 치료를 평가했다. 4년동안 관해 반응과 베이스라인 코르티코스테로이드를 사용한 환자들의 경우에는 코르티코스테로이드 없이 관해를 유지하는 것을 평가했다.

연구 결과 1년 시점에서 관해를 유지한 다수(54%)의 환자가 4년차에도 관해를 유지했다. 베이스라인에서 코르티코스테로이드를 사용했던 환자의 16%가 코르티코스테로이드를 사용하지 않고 관해를 유지했고 누공이 있던 환자의 24%가 누공이 치유됐다.

휴미라는 환자 경험 개선을 위해 라텍스에 민감하게 알레르기 반응을 보이는 환자들을 배려해 휴미라 주사기 바늘 커버에 천연고무를 제거해 라텍스 프리 주사기도 도입했다.

또한 주사 바늘이 두려운 환자들을 위해 다른 주사제 대비 휴미라 주사 바늘 굵기도 더 가늘게 줄였다. 이뿐만 아니라 환자의 휴미라 투약 경험을 개선하기 위한 새로운 제형도 허가를 받아 도입할 예정이다.

한국얀센 레미케이드

레미케이드는 2000년 크론병 최초의 생물학제제로 출시된 이후 소화기 질환(성인 및 소아크론병, 성인 및 소아 궤양성 대장염), 류마티스 질환(류마티스 관절염, 강직성 척추염), 피부과 질환(건선) 등 다양한 난치성 자가면역질환 치료에 적응증을 승인 받은정맥 주사제 형태의 TNF-알파 억제제(생물학적 제제)이다.

레미케이드는 염증을 읷으키는 주요 원인이 되는 종양괴사인자(TNF-알파)를 억제하는 기전을 가진 최초의 치료제이다.

레미케이드는 현재 전세계 100개 국 이상에서 성인 및 소아 크론병, 성인 및 소아 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선 치료제로 승인 받은 치료제로 1998년 미국 허가 이후 지난 20년 동안 진행된 170개 이상의 다양한 임상시험과 전세계 200만 명 이상 환자들의 실제 치료 경험을 통해 안전성과 효능이 검증됐다.

레미케이드는 현재 소화기내과-류마티스내과-피부과 등 3개의 진료과를 아우르는 적응증에 사용 가능한 제품이며 2000년도에 가장 혁신적이고 영향력 있는 의약품으로 선정되어 제약계 노벨상이라 불리는 갈레노스상(Galenus Prize)을 수상했다.

염증성장질환은 만성 소화기 면역질환으로 평생치료가 필요하고, 크론병은 재발과 호전을 반복해, 관해 유도와 유지를 통해 질환의 진행을 막는것이 중요하다. 레미케이드는 ACCENT I, ACCENT II , ACT연구 임상연구에서 크론병 및 궤양성 대장염 환자에서 관해 유도 및 유지에 효과를 입증했다.

또한 장기효과 입증이 매우 중요한데 1회이상 레미케이드 치료를 받은 크론병환자 582명을 대상으로 장기간 임상적 치료 효과와 안전성을 관찰한 단일기관(서울아산병원염증성장질환센터) 연구, 1회이상 레미케이드 투여  경험이 있는 전국의 환자 317명을 대상으로 레미케이드 치료효과 및 내약성을 평가한 두연구에서 크론병환자의 치료에서 레미케이드의 장기적이고 유의미한 안전성 프로파일이 입증됐다.

이는 빠른 레미케이드 투여가 보여준 임상결과로 크론병을 포함한 자가 면역 질환의 치료 패러다임 변화가 필요함을 의미한다.

한국다케다제약 킨텔레스

킨텔레스는궤양성 대장염,크론병 분야 최초의 항인테그린제제다.염증성 장질환은 면역세포가 계속 장으로 유입되어 장에서 염증이 지속되는 상태라고 할 수 있다.

면역세포 표면의 α4β7 인테그린이 장 조직에 주로 있는 MAdCAM-1과 결합하면서 면역세포가 장으로 유입되는데, 킨텔레스는 이 때 α4β7 인테그린에 결합, 염증 세포가 장조직으로 유입하는 것을 차단한다.

기존의약제와는달리장에서만선택적으로작용하여전신적인부작용이적고추가적인염증세포의유입으로인한장의장기적인염증을차단한다는점을 가장 큰 특징으로 삼고 있다.

TNF-α억제제의 경우, 해당 치료를 받은 환자의 최대 40%가 초기에 반응이 없는 것으로 나타났고, 치료 시작 1년 후 TNF-α억제제에 반응을 소실하는 환자도 20~40%나 되기 때문에 TNF-α억제제 치료에 실패한 환자들에게 새로운 치료 옵션으로 분명한 이점을 제공할 것이라는 것이 전문가들의 설명.또 TNF-α억제제는 전신 작용으로 인한 감염의 위험 증가 가능성이 있다.

킨텔레스의3상 임상인 GEMINI의 장기안전성(LTS) 연구결과, 유도기간 (induction phase)동안 킨텔레스에반응을 보인 환자 중 약 80-90%가 152주까지 임상적 관해(clinical remission)가 유지됐다.[iv],[v]6건의 임상시험을 통해 확인한 결과,킨텔레스군에서 이상반응 발생이 증가하지 않았으며,중대한 이상반응의 경우 위약에서 100 환자-년당 28.3건, 킨텔레스군에서는 100 환자-년 당 20.0건으로 나타나 중대한 이상사례 발생도 증가시키지 않았다.

킨텔레스는 체중에 관계없이 300mg을 제0주, 제2주, 제6주, 이후 매 8주마다 30분 동안 정맥 주입하면 된다. 킨텔레스는2017년 8월 1일부터 보험급여가 되고 있으며,TNF-α억제제 1종 투여후 실패 시 투여가 가능하다.또 킨텔레스 이후에도 이전에 사용하지 않은 TNF-α억제제로 교체투여 한 경우도 보험이 인정된다.

크롬병 치료제 시장 규모 현황

크론병 치료제는 대부분 TNF-α억제제로 사용되고 있어 크론병 치료제로만 시장 규모를 파악하기는 힘들다.

 

TNF-α억제제  매출 추이

<단위:억원, %>

품목

2016년 3분기~2017년 2분기

2017년 2분기

매출

점유율

전년동기대비 

매출

1분기 대비

휴미라

634.88

41.3

8

175.67

16.2

레미케이드

367.93

24

2.1

92.47

3.9

심퍼니

173.55

11.3

33.4

48.19

35.3

램시마

169.84

11.1

24

43.46

13.6

합계

1346.2

 

 

359.79

 

애브미 휴미라는 634억 8800만원 매출을 올려 TNF 억제제 시장에서 무려 41.3%의 점유율을 나타냈으며 그 뒤이어 얀센 레미케이드가 367억 9300만원 매출을 올려 2위에 올랐다.

얀센 심퍼니가 173억 5500만원 매출을 올리고 있으며 국내 기업으로는 유일하게 TNF 억제제 시장에 진입한 셀트리온 램시마가 169억 8400만원을 올렸다.

휴미라는 높은 시장 점유율을 나타내고 있고 성장률도 양호한 수준이지만 레미케이드의 성장률은 주춤한 상황이다. 다만 심퍼니가 시장에서 높은 성장세를 나타내고 있어 레미케이드 상쇄를 어느정도 방어하고 있는 모양새이다.

셀트리온 램시마의 성장세도 무서운데 최초의 바이어시밀러인 만큼 가격 경쟁력을 내세워 시장 점유율을 높여가고 있어 크론병 치료제 시장에서 다크호스로 부각하고 있다.

김상일 기자  k31@bosa.co.kr

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