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비스포스포네이트, 효과적인 골다공증성골절 예방 약제
약제 중단은 환자 순응도·부작용 등 고려 신중 결정해야

많은 약제들 중 사용기간과 휴약기간에 대해 가장 많은 문제가 제기되고 있는 약제는 비스포스포네이트이다.

비스포스포네이트는 지난 10여년간 골다공증 치료 약물에서 근간이 되어 왔다. 반면 장기 사용에 따른 합병증보고가 잇따르면서 비스포스네이트 처방을 주저하거나, 처방은 하더라도 미흡한 치료를 하는 경향이 있어 왔다.

하지만 비스포스포네이트 제제가 임상에 도입되면서 골다공증 환자의 골절을 감소시키는 것은 물론 삶의 질을 향상시켰고, 원인은 아직 불명확하지만 사망률을 감소시켰다는 것을 간과해서는 안 될 것이다. 또한 약제에 따라서 30~65%에 이르는 골절 감소 효과는 어떤 약제도 따를 수 없는 강력한 효과라는 것도 잊어서는 안 될 것 같다.

비스포스포네이트 치료 관련, 최근의 가장 큰 이슈는 ‘얼마나 오랜 기간 치료를 할 것인가’ 또한 ‘휴약기(drug holiday)를 갖는다면 어느 정도의 기간을 갖는 것이 좋을 것인가’ 하는 것이다. 이를 위해서는 치료 기간에 따른 골밀도의 변화 및 골절 예방 효과에 대한 임상적인 증거들이 있어야만 할 것이다. 또한 휴약기를 가진 이후 각 약제별 골 교체율의 변화와 골밀도의 변화 및 골절에 대한 장기간의 관찰 결과가 있어야만 할 것이다.

비스포스포네이트는 ATP의 유사체에 결합하여 그 대사산물이 파골세포의 기질내에 축적돼 파골세포의 기능을 억제하고 사멸하게 만들거나, 메발론산염 경로의 주요 효소인 파르네실 2인산 효소를 억제함으로써 골흡수 억제작용을 나타낸다. 비스포스포네이트는 골무기질화를 연장시키기 때문에 골밀도가 증가된다. 수많은 임상연구결과에서 척추골절 뿐만 아니라, 전형적인 대퇴부골절을 포함, 비척추 골절의 위험도를 감소시키는데 매우 유용하다.

기본적으로 골재형성을 억제하는 기전과 관련된 우려가 있다. 2003년 처음으로 36명의 악골괴사가 보고된 이후 비스포스포네이트 투약자에서 구강내 뼈가 8주 이상 노출되어 낫지 않는 경우로 정의됐다. 대개 10배 이상의 용량을 투약 받은 암환자가 많다. 필요이상으로 대중언론매체에서 과도하게 보도되면서 악골괴사의 위험도가 높지 않은 골다공증환자에서도 투약중단 사태가 벌어졌다. 이 부작용은 골다공증 대상의 임상연구에서 실제 총 기간 6만여명에 해당하는 피험자 분석시 악골 괴사가 관찰되지 않았다. 가장 강한 졸레드로네이트의 임상연구의 경우에도 단 2명의 환자가 후향적으로 발견됐다. 미국에서만 1억9천만 건의 경구용 비스포스포네이트가 처방되는 상황이며, 지금까지 알려진 세계적인 발생률은 16만명 당 1건이다.

미국골대사학회와 미국치과의사협회, 미국구강악안면외과협회에서는 이에 대한 지침서를 내놓았다. 골흡수 과다 억제 외에도 구강내 위생 상태나 치주염 등이 위험요소이기 때문에 이제는 투약 전에 미리 치과적인 처치와 지속적인 관리가 요구된다. 실제 미국에서는 발생하는 빈도가 줄고 있다고 한다.

골재형성의 과도한 억제는 또한 비전형 골절의 발생과도 연관이 있을 것으로 사료된다. 2005년 처음으로 비전형 골절이 보고됐고, 2010년 NEJM에서는 대규모 임상 연구를 모아서 분석한 결과 전자하부 혹은 대퇴간부에 발생한 골절이 연구기간 동안 1만명의 피험자에서 2.3명 발생했다고 했다. 이 또한 인과관계에 대해서는 아직도 논란이 많고, 실제 임상적으로 다수에서 골절 자체를 예방할 수 있음을 고려해 본다면 이러한 부작용은 상대적으로 매우 드물다.

비스포스포네이트 제제의 휴약기에 대한 연구는 매우 부족한 실정이다. 최근 Watts와 Diab는 투고한 논문에서 환자의 골절 위험도에 따라 약제의 사용 기간과 휴약기를 차별화 할 것을 제안하고 있다. 즉 환자는 골절 위험도에 따라 저위험군(l o w), 경미한 위험군(mildly increased), 중등도 위험군(moderately increased)과 고위험군(high)으로 나누며, 약제 지속 사용 기간은 위험도에 따라 경미한 위험군의 경우 5년 정도, 중등도 위험군은 5∼10년, 고위험군은 10년 정도를 제안했다.

휴약기는 골절이 발생하거나 골밀도가 현저하게 떨어지지 않는 한 중등도 위험군에서는 2∼3년, 고위험군에서는 1∼2년 정도를 권고했으며, 고위험군에서는 휴약기 동안 Raloxifene이나 Teripar a tide를 고려하도록 제안했다. 하지만 이러한 권고 역시 충분한 연구 결과를 바탕으로 한 것은 아니다.

따라서 향후 추가적인 연구와 근거를 바탕으로 한 권고안이 마련되야 할 것으로 판단된다.

McClung 등은 최근의 연구에서 악골 괴사나 비전형 골절의 빈도에 비해 그 효과가 뛰어나므로 고관절 골밀도가 -2.5이하면서 고관절이나 척추의 골절 과거력이 동반된 경우나 고용량의 스테로이드를 사용하는 골절 발생의 고위험군에서는 휴약 기간을 가지지 않고 지속적으로 약물을 사용할 것을 권장하였다. 그러나 휴약 기간을 가진다면 알렌드로네이트는 2년 정도, 리세드로네이트는 1년, 졸레드로네이트는 3년을 권장하고 있는 것이 추세이다. NOF guideline에서는 일반적으로 3~5년 사용후 휴약 기간을 가지기를 권장하고 있다.

결론적으로 비스포스포네이트는 여전히 효과적인 골다공증성 골절을 예방하는 약제이며, 각 환자 별로 득실을 잘 분석하면서, 또한 각 부작용에 대한 위험요소를 평가해서 무분별한 투약은 자제하되 골절 위험도가 높은 경우 적절한 투약기간 유지가 필요할 것으로 사료된다. 그러므로 약제의 중단을 결정할 때에는 골다공증 환자의 전반적인 상태를 인지하고 현재 및 향후의 골절 위험도, 환자의 순응도, 부작용 여부 등 다양한 요인들을 고려하여 신중하게 결정하여야 하겠다.