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항암제 의약품이 어디까지 왔을까? 화학 항암 요법인 1세대에서 암세포를 선택적으로 공격하는 2세대에서 체내 면역 체계를 높여주는 제 3세대 면역 항암 치료제가 주목받고 있다.

면역 항암제는 특정 암에 국한되어 있지 않고 다양한 암에 사용할 수 있다는 기대감으로 의료진들은 물론 환자들까지 관심이 높아지고 있는 제품이다.

면역항암제는 기존에 나와 있던 항암제에 비해 부작용이 적다는 것이 강점이다. 면역항암제를 활용한 면역항암요법은 종양에 맞서는 면역 반응의 강도를 높이는 것으로, 면역 체계의 특정 요소의 활동을 활발하게 하거나, 종양 세포가 만들어 내는 면역 반응 억제 신호를 방해한다.

여기에 기존 항암제가 가지고 있는 구토, 탈모 등 부작용이 적어 항암 치료 과정에서도 일상 생활이 가능하다는 장점을 가지고 있다.

현재 시중에 출시된 면역 항암제는 오노약품의 옵디보, BMS제약 여보이, MSD 키트루다가 있으며 로슈 티쎈트릭이 미국 FDA 승인을 받고 국내 출시를 기다리고 있다.

이들 제품들은 올해 국내 출시된 만큼 국내 시장 점유율을 파악할 수 없지만 해외 시장 점유율을 살펴보면 오노약품의 옵디보가 시장 1위임을 알 수 있다.

제약시장 분석기관 이벨류에이트파마는 오는 2022년 면역항암제 ‘옵디보’가 146억 달러(한화 16조 1,739억 원)의 매출을 기록하며 전세계 1위 처방 의약품이 될 것이라 전망했다. 또한, 2022년까지 옵디보의 연평균 성장률이 44%으로, 순위에 오른 면역항암제 중 가장 높을 것이라고 내다봤다.

같은 듯 다른 의약품 옵디보, 키트루다

로슈 아테졸리주맙 뒤늦은 합류

면역항암제 옵디보와 키트루다의 제품 특성은 무엇일까? 무엇보다도 기존 약제에 비해 부작용 부분이다.

원래 우리 몸의 면역체계가 갖고 있는 암세포 공격 역할이 원활하게 될 수 있도록 돕는 역할을 하기 때문에, 여러 암종에서 반응을 보였으며 기존의 항암치료 과정에서 겪는 구토, 탈모, 소화불량, 백혈구감소증과 같은 전신 부작용이 훨씬 더 적게 나타난다.

옵디보, 키트루다는 기존 항암제보다 환자들의 삶의 질이 화학요법 치료군에 비해 치료 이후 건강상태 및 삶의 질 점수가 떨어지는 폭이 유의미하게 더 적었다.

이들 제품의 가장 큰 차이는 PD-L1(programmed death-ligand receptor 1) 발현 여부이다.

‘PD-L1’은 종양세포에서 발현되는 단백질의 한 종류인데, T세포에서 발현되는 단백질 ‘PD-1’과 결합해 T세포를 무력화시킨다.

종양세포에서 PD-L1이 발현되는 정도는 퍼센트(%)로 나타내며 옵디보는 PD-L1 발현과 관계없이 모든 환자에게 쓸 수 있으며 키트루다는 PD-L1 발현율을 찾기 위한 별도의 검사를 통해 처방을 내린다. 이때 PD-L1이 50% 이상 과발현 한 환자에서만 처방이 가능하다.

암세포는 표면에 PD-L1이라는 단백질을 가지고 있는데, PD-L1은 T세포의 PD-1에 달라붙어 면역세포를 무력화시킨다.

옵디보는 이를 막아 우리 몸의 면역세포가 스스로 암세포를 없애게 한다. 무엇보다도 PD-L1 발현 여부와 관계없이 기존 화학항암제 대비 우월한 효과를 보이고있다는 것.

PD-L1은 환자마다 발현되는 비율이 다른데, 옵디보는 PD-L1의 발현과 관계없이 암 환자의 생존율 개선 효과를 보여 보다 폭넓은 폐암 환자군과 의사들에게 새로운 치료 옵션이라는 점을 강조하고 있다.

특히 기존 치료 옵션이 극히 제한적이었던 편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 기존 치료제(도세탁셀)보다 사망위험률을 41% 낮추고, 전체 생존율을 2배 가까이 개선했다.

BMS 여보이는 전세계 최초의 면역항암제로, 지난 2011년 미국 FDA에서 승인을 받았다. 국내에서는 지난 2014년 12월 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 1차 치료제로 허가 받았다.

여보이의 작용기전은 옵디보와 마찬가지로, 암세포에 의해 무력화되는 T세포를 활성화시키는 것이다. 다만, T세포의 CTLA-4라는 단백질에 작용한다.

그렇다면 옵디보와 여보이는 왜 함께 사용할까?

여보이와 옵디보는우리몸의면역세포인 T세포에 관여하는 면역항암제다.

T세포는 암세포를 찾아내 공격하게 된다. T세포가 세포의 신분증을 확인해 암세포로 인식하면 공격해서 제거하는 것이다.

그런데 암세포가 신분증을 위조해 정상세포인척 한다면, T세포는 암세포를 인식하지 못하게 되고, T세포의 공격을 받지 않는 암세포는 몸속에서 점점 자라게 된다.

암세포가 이 ‘위조신분증’을 사용 할 수 없게 하는 것이 옵디보다.

옵디보는 암세포의 위조신분증을 가려내 T세포가 암세포를 공격할 수 있게 한다.

여보이는 옵디보와 기전이 조금 다르다. 암세포를 없애려면 T세포가 활성화 되어야 하는데, 우리 몸에서는 T세포가 과도하게 활성화되지 않도록 ‘CTLA-4’라는 수용체를 발현한다.

24~48시간 정도 면역반응이 나타나 면이 ‘CTLA-4’가 작용해 면역반응을 멈추게한다.

여보이는 이와 같은 작용을 막아 T세포를 활성화시킨다.

여보이는 면역반응의 앞단에서 T세포를 활성화시키고 옵디보는 암세포를 잘 찾아낼 수있게 한다.

이부분에서 옵디보와 여보이 병용요법이 치료효과를 높일것으로 기대되고 있고, 또 관련 임상시험도 다양하게 진행중이다.

실제 지난 6월 개최된 미국 임상종양학회(ASCO) 연례회의에서 옵디보와 여보이 병용요법은 병의 진행 위험을 58% 감소시키며, 여보이 단독요법 대비 우수한 무진행 생존율을 보였다.

키트루다는 인체의 면역세포가 종양세포를 공격하도록 도와주는 인간화 단일클론 항체로 자가면역세포의 PD-1과 이에 결합하는 종양세포의 리간드(Ligand) 인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하는 면역체크포인트 억제제로서 역할을 한다.

특정 종양에서 PD-L1 발현율이 증가하면 예후가 악화되는 등 면역항암요법 관련 연구에서 PD-L1 발현은 중요한 의의를 가진다.

키트루다는 인체의 면역체계가 암을 공격하도록 도와주는 인간화 단일클론 항체로, 면역세포(T-Cell) 표면의 PD-1(programmed death receptor-1)과 이에 반응하는 종양세포 표면의 PD-L1간의 상호작용을 차단하는 역할을 한다.

종양세포의 표면에서 발현되는 PD-L1과 면역 세포의 PD-1이 결합 되면 이 상호 작용을 통해 인체의 면역 세포의 기능이 비활성화가 되게 되고 이로 인해 종양 세포가 증식할 수 있게 된다.

키트루다는 항 PD-1 제제로, 종양세포에서 인체의 면역 세포인 T-세포를 불활성화 시키기 위해 분비되는 특정 단백질인 PD-L1과, 면역세포의 단백질인 PD-1과의 상호작용을 차단시키는 역할을 함으로써, 인체의 면역 세포인 T-세포를 활성화해 우리 몸의 T 세포가 종양세포를 보다 잘 인식하고 강력하게 억제할 수 있도록 한다.

이들 두 회사보다 한발 늦게 면역항암제 시장에 뛰어든 로슈는 면역항암제 아테졸리주맙 임상 결과 도세탁셀군에 비해 4.2개월 가량 생존 기간을 연장했다고 밝혔다.

또한 비편평세포암환자(아테졸리주맙군 313명, 도셀탁셀군 315명)를 대상으로 한 연구 결과 전체 생존기간은 아테졸리주맙군의 경우 15.6개월, 도세탁셀군은 11.2개월로 나타났으며 편평세포암환자(아테졸리주맙군 112명, 도셀탁셀군 110명)를 대상으로 한 연구 결과 아테졸리주맙군은 8.9개월 도셀탁셀군은 7.7개월로 도세탁셀 항암화학요법과 비교해 환자의 전체 생존율(OS) 개선에 효과적이었다.

특히 히 PD-L1 양성환자군에서의 전체 생존기간은 아테졸리주맙군(241명)이 15.7개월, 도세탁셀군(222명)이 10.3개월로 나타났다.

옵디보, 키트루다 앞 길은?

아직까지는 옵디보가 면역 항암제 시장에서 선두를 달리고 있지만 국내에서는 어느 제품이 먼저 급여화를 받을 수 있을지가 관건이 될 것으로 보인다.

이들 면역항암제는 현재 비급여 제품으로 이들 두 회사는 첫 번째 미션으로 ‘급여’를 받기 위해 노력중에 있다.

MSD는 환자들의 생존율을 높이기 위해선 무엇보다 건강보험적용이 필요하다는 점을 강조하면서 비용효과성을 고려해 PD-L1 발현율 등 현실적이고 단계적인 기준을 활용한 급여적용 가이드라인 마련할 것을 주장하고 있다.

오노와 BMS는 우선적으로 흑색종 및 모든 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상시험 결과를 제출하고 모든 비소세포폐암 환자를 대상으로 급여를 신청했다며 PD-L1 발현율이 낮은 환자를 포함해 모든 환자에게 효과를 보일 수 있으므로 가급적 많은 환자들이 급여 혜택을 받아야 한다고 주장하고 있다.

이와 함께 이들 두 회사는 현재 적응증을 확대하기 위해 다양한 임상 시험을 진행중에 있다.

옵디보는 우선적으로 흑색종 및 모든 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상시험 결과를 제출하고 모든 비소세포폐암 환자를 대상으로 급여를 신청했다.

또한 옵디보는 흑색종 1차 치료제, 폐암 2차 치료제로 사용할 수 있다. 미국 FDA 승인 기준으로는 흑색종, 폐암, 신장암, 호지킨 림프종에도 사용 가능하다. 현재 방광암에 대해서는 신속승인 절차 중에 있다.

키트루다는 단독요법 또는 다른 치료제와 병용하여, 흑색종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 두경부암, 신장암 및 혈액암 등 30가지 이상의 암종에 대한 치료효과 및 안전성을 평가하기 위한 KEYNOTE 임상연구가 진행 중이며, 세계적으로 약 300개 임상시험 기관에 8,000명 정도의 환자가 참여하고 있다. /김상일 기자 k31@bosa.co.kr