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심방세동환자 뇌졸중 예방을 위한 최적의 치료

심방세동은 뇌졸중 원인의 약 3분의 1을 차지하는 뇌졸중 발병의 가장 큰 위험인자 중 하나이며, 심방세동 환자는 일반인에 비해 뇌졸중 발생위험이 5배나 높다. 심방세동 환자의 뇌졸중관리를 위한 현행 표준치료 요법인 와파린(비타민K 길항제)은 뇌졸중 위험을 감소시키는 효과적인 치료제이지만, 여러 가지 제한점으로 인해 많은 환자들이 와파린치료에 어려움을 겪고 있다. 2013년 1월부터 신규 경구용항응고제(이하‘NOAC’)들이 한국에서도 보험급여 적용을 받으며, 새로운 치료 지평을 열었다. 그러나 신규 경구용 항응고제의 보험급여 기준이 제한적이고, 보험적용이 까다로워 전문가들 사이에서는 실제 임상현장에서 NOAC를 사용하는데 어려움을 겪는다고 하소연하고 있다. 이에 본지는 최근 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 NOAC에 대한 효능과 국내외 처방가이드라인을 비교해보고, 실제 처방 사례 리뷰를 통해 신규 경구용 항응고제 치료환경을 개선하기 위한 전문가 좌담회를 개최했다.

|| 학술좌담회 참석자 ||

▷나정호 교수(인하의대 인하대병원·좌장)
▷권순억 교수(울산의대 서울아산병원)
▷김동억 교수(동국의대 동국대일산병원)
▷방오영 교수(성균관의대 삼성서울병원)
▷홍근식 교수(인제의대 일산백병원)
▷안병정 주간(일간보사·의학신문사)

뇌졸중 예방 위해 심방세동 치료환경 개선해야

경구용항응고제, 뇌졸중·전신색전증 예방효과 탁월
일과성뇌허혈 병력 심방세동 환자에 효과 더욱 뚜렷

[발제1] 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 NOAC의 효능과 안전성

홍근식 교수 (인제의대 일산백병원)

다비가트란, 아픽사반, 리바록사반, 에독사반은 임상시험을 성공적으로 마친 NOAC(신규 경구용 항응고제)들이다.

이 네 약제의 임상3상 자료를 살펴보면 뇌졸중 또는 전신색전증 예방에 있어 4개 모두 와파린 대비 만족할 만한 연구결과를 보였다.

전체적으로 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 위험이 19% 감소했으며, 특히 고용량 다비가트란과 아픽사반은 와파린 대비우월성을 입증했다. 출혈성 뇌졸중 예방은 4개 약제 모두 효과가 있었고, 허혈성뇌졸중은 유일하게 고용량 다비가트란에서 와파린 대비 우월성을 보였다.

항응고제 치료시 가장 우려되는 부분인 주요 출혈에 있어서는 저용량 다비가트란과 아픽사반이 유일하게 와파린 대비 주요 출혈을 줄이는 것으로 입증되었다.

NOAC의 안전성 측면을 살펴보면 와파린 대비 출혈성뇌졸중, 총사망률, 두개내출혈에 있어서 높은 감소율을 보였다. 특히 출혈성뇌졸중은 50%이하로 확실히 위험도가 낮아졌다. 사망률에 대한 수치도 와파린 대비 NOAC에서 유의하게 감소하였다. 주요 출혈에 있어서는 고용량의 NOAC 자료만 분석하였을 때도 와파린 대비 14%정도 감소하였다. 전반적으로 NOAC은 효능 및 안전성에 있어 의미있는 임상적 혜택을 제공하고 있다.

와파린 대비 NOAC의 안전성에 대한 긍정적인 측면은 서브그룹에 따른 차이를 보이지 않는다. 중요한 것은 TTR(목표치료범위)이다. TTR이 잘 관리되지 않은 환자들의 경우에는 와파린과 NOAC의 안전성 차이가 더욱 뚜렷하게 나타났다. 이는 와파린을 통해 제대로 관리되지 않을 경우, 와파린의 안전성이 매우 떨어진다는 것을 의미한다.

TTR과 관련해 영국의 코호트 연구에서 발표된 내용을 보면, 와파린 TTR값이 치료에 있어 매우 중요하다는 점을 다시 짚어 주고 있다. 전체적으로 보면 TTR이 60%이상일 때 와파린의 뇌졸중 예방효과가 의미있게 나타나며, TTR이 30%이하로 떨어지는 경우에는 치료를 안하는 것보다 뇌졸중 발생위험이 높은 것을 볼 수 있다.

ACTIVE W 임상시험의 사후분석결에서 와파린 치료 시 TTR 값이 58%를 넘어야 와파린이 클로피도그렐과 아스피린 병합치료에 비해 뇌졸중을 비롯한 심혈관사건을 예방하는 효과가 우월하지만, TTR값이 58% 이하로 떨어지게 되면 와파린 치료가 더 나을 것이 없다는 점이다. 우리나라를 포함한 아시아국가의 평균 TTR값이 약 54%라는 점을 고려한다면, 아시아국가에서는 와파린치료의 효과가 떨어질 수 있다는 점을 시사하고 있다.
특히 RE-LY 임상시험에서 와파린 대비 다비가트란의 효과와 안전성의 우월함이 비아시아인에 비해 아시아인에서 더 뚜렷하게 나타났으며, ROCKET-AF나 ARISTOTLE 연구에서도 비슷한 양상을 보였다.

또한 RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE 임상시험에 포함된 환자 중 이전에 뇌졸중이나 일과성뇌허혈의 병력이 있는 환자군만 따로 분석한 경우에, 이런 병력이 없는 환자군에 비해 와파린 대비 NOAC 효과와 안전성이 더 큰 것으로 나타났다.

요약해 보면, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반 43가지 NOAC 모두 와파린에 비해 더 효과적이거나 동등한 효과를 보이고, 두 개내 출혈위험을 낮춰준다. 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소 측면에 있어서 리바록사반과 고용량 에독사반, 저용량 다비가트란은 와파린에 비해 비열등성을 입증했으며, 고용량 다비가트란과 아픽사반은 우월성을 입증했다.

주요 출혈에 있어서 리바록사반과 고용량 다비가트란은 와파린과 비슷한 수준이며, 저용량 다비가트란과 아픽사반은 와파린에 비해 주요 출혈을 유의미하게 낮춰준다.
특히 아시아인, 그리고 뇌졸중이나 일과성뇌허혈의 병력이 있는 환자들은 와파린 대비 NOAC의 효과와 안전성은 더 뚜렷한 결과를 보였으므로, 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈을 경험한 적이 있는 우리나라의 심방세동환자는 NOAC 치료의 좋은 대상일 것이다.

NOAC, 와파린 대비 출혈 예방효과·안전성 우월
NOAC 국제 처방 가이드라인 환자상태 감안 의사가 결정
국내, INR수치로 급여 여부 결정 6개월간 5번이상 변화있어야 인정

[발제2] NOAC의 국제 처방가이드라인과 국내 급여상황을 고려한 국내 처방가이드라인 비교

방오영 교수 (성균관의대 삼성서울병원)

심방세동 환자의 뇌졸중 예방과 관련한 많은 가이드라인 중 주목할 만한 미국과 유럽ESC 가이드라인을 살펴보자.

미국의 경우를 보면 NOAC이 좋을지 와파린이 좋을지는 보험 등 정부정책의 관점에서 보다는 환자들의 상태에 따른 처방을 권고하고 있다. 예를들어 신장이 안좋은 환자 또는 체중이 적은 환자의 경우는 NOAC치료 보다는 와파린이 선호된다.

반면, 수술이나 발치 등으로 와파린을 빈번히 중단해야 하는 경우에는 NOAC을 처방하도록 권고하고 있다. 중요한 점은 와파린과 NOAC 처방기준을 정책적으로 결정하는 것이 아니라, 의사와 환자가 여러 가지 사항들을 고려하여 최적의 치료옵션을 결정하는 시스템이라는 점이다.

유럽ESC의 가이드라인에서는 기본적으로 와파린보다 NOAC처방을 선호한다. INR 조절이 잘 안되는 환자, 부작용을 경험하거나 INR 모니터링 접근성이 떨어지는 환자는 특히 NOAC을 처방하도록 권고하고 있다.

NOAC의 급여기준을 살펴보면 아랍에미리트, 일본, 노르웨이, 대만 등 6개 국가에서는 카테고리 구분없이 모두 보험급여가 적용되며, 프랑스 영국 독일 네덜란드 등의 8개 국가는CHADS2score≥1이면 보험급여가 적용된다. 우리나라를 비롯해 캐나다 이스라엘은‘와파린을 사용 할 수 없는 환자 중 CHADS2score≥2인 경우를 기준으로 급여가 적용된다. 우리나라의 급여기준은 표면적으로 캐나다와 비슷하지만, 실제 보험이 적용되는 기준에 있어서는 상당한 제한점이 존재한다.

임상현장에 있는 많은 의료진이 공감하는 부분으로, 급여를 인정받기 위해선 정확히 6개월 동안 5번이상 INR수치의 변화가 있어야 NOAC 급여가 인정된다. 울릉도와 같이 종합병원접근성이 떨어지는 지역에 살고 있는 환자나 해외출장이 잦은 환자들에서는 제한점이 굉장히 많다. 또한 1mg을 5일동안 복용하여 INR>3이고, 10mg을 5일 이상 먹어 INR<2가 되는 현실상 어려운 조건을 제시하고 있다. 또한, 와파린으로 INR를 유지하기 위해 노력한 치료상의 성의를 증명해야하는 제한도 있다.

한 연구에서 4주, 12주마다 샘플링을 해서 INR 조절에 대해 조사한 결과에 따르면 와파린의 잦은 용량증가가 치료에 큰 혜택을 주지 않는 것으로 나타났다. 그럼에도 우리나라 보험상황에서는 자주 샘플링을 통해 INR 수치를 확인하는 것이 필요한 실정이다.

뇌졸중의 심각한 정도를 수치로 나타내는 NIHscore를 살펴보면, 뇌졸중이 심한 환자일수록 INR이 잘 조절되는지 정도를 판단하는 TTR 수치가 급격히 떨어지는 것으로 보인다. 이러한 환자는 INR 조절이 어려운 경우이기 때문에 와파린 치료를 지양해야 한다.

따라서 INR 수치만으로 급여여부를 판단하는 것은 실제 임상현장에서는 적절하지 않은 기준이다. 특히 INR이 눈에 띄게 높아졌다 떨어졌다는 하는 수치만으로 보험급여 여부가 결정된다는 점은 의료진 입장에서는 우려가 큰 부분이다.

[발제3] 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 NOAC처방 케이스 스터디

김동억 교수 (동국의대 일산병원)

실제 현장에서의 케이스를 살펴보겠다. 첫 번째 케이스는 중대뇌동맥경색(MCA infarction)이 있었던 환자이다.

와파린으로 치료했으나, 2012년 9월부터 2013년 1월 사이에 INR 조절이 잘되지 않았다. 이 기간동안 와파린을 3mg/4mg QOD로 쓰는 등 INR 조절을 위해 노력했으나 잘 안되어, 2013년 2월부터 NOAC을 투약했지만 2013년4월에 삭감되었다. 삭감사유는 INR수치가 3.5가 나와 한 달 뒤 검사를 했는데, 2주나 3주 간격으로 더 자주 보지 않았다는 점에서 적극적인 노력이 부족하였던 것으로 해석해서 삭감된 것으로 파악했다.

두 번째 케이스는 심장내과에서 플라빅스를 처방받아 투여하고 있던 환자이다. 플라빅스를 처방받고 있었기 때문에 와파린 용량을 낮게 처방했으나, INR 조절이 잘 되지 않아서 NOAC 사용하였으나 삭감되었고, 플라빅스는 꼭 써야하는 환자라는 심장내과 의견이 있어 결국 어쩔 수 없이 비보험으로 NOAC을 사용하고 있다.

세 번째 케이스는 78세 고령의 환자이다. Fall down으로 인한 SDH가 있었으며, 출혈 부작용의 위험이 높은 환자였다. NOAC을 보험처방 했으나 결국 삭감되었다.

기타 사례를 포함하여 총 30케이스 중 14케이스가 삭감되었다.

장애등급이 높거나 거동이 어려운 경우 등 와파린치료가 현실적으로 어려운 환자들의 경우 NOAC을 처방하는 게 바람직한 경우가 많으나 급여제한으로 어려움이 많아 실제 현장에서 의료진과 환자 및 보호자들을 매우 많이 안타깝게 한 사례들이 많았다.

환자편익·임상 감안 NOAC 급여기준 재설정 필요
NOAC 급여기준 지나치게 엄격 - 뇌졸중 효과적 치료 사실상 제한
뇌졸중 재발·장애발생 고려할때 상황 맞는 치료제 사용이 비용 효과적

패 널 토 의

◇나정호 교수(좌장): 세분 교수님의 발표를 듣고 보니 현장에 있는 의료진들이 많은 어려움을 겪고 있음을 다시 실감했습니다. 더 나은 치료환경을 위해서 의견들을 나눴으면 합니다.

◇권순억 교수: NOAC은 서구인들에 비해서 아시아 환자에서 치료효과가 더 큽니다. 뇌졸중이 처음 온 환자의 경우에는 심각한 중증장애가 발생하더라도 호전이 되어 일상활동을 할 수 있게 될 가능성이 많지만, 재발하는 경우에는 회복률이 매우 낮아 일상으로 복귀할 수 있는 확률이 크게 낮아집니다.

뇌졸중 환자의 경우에는 언어기능 저하 고령 등으로 인해서 와파린 용량조절 등에 어려움이 많습니다. 따라서 뇌졸중 환자에서 와파린에 비해서 NOAC이 더 유용한 치료법입니다. 뇌졸중 발생 환자에 있어서는 마지막 기회인 경우가 대부분인데, NOAC을 사용할 수 없다는 것은 뇌졸중환자에게 치료할 중요한 치료 옵션이 없어지는 것입니다. 그런데 문제는 현재 우리나라의 보험급여 기준으로는 뇌졸중환자에게 NOAC을 사용하기 사실상 어렵다는 점입니다.

◇나정호 교수(좌장): 말씀 주신대로 뇌졸중환자, 특히 아시아 환자에게는 NOAC이 필요하다. 그러나 보험적용이 장애요소가 되고 있습니다. 6개월 동안 5번 검사를 해서 정해진 기준에 부합해야한다. 문제는 이 기준이 너무 까다롭다는 점입니다. 6개월이 모자라도 안 되기 때문에 TTR값이 안 맞는데도 6개월을 끌고 가야한다는 것은 불합리하고 환자에게 위험을 초래할 수 있습니다. 또한 타병원에서 가져 온 INR과 같은 기록을 인정 안 해주는 것도 문제입니다. 아울러, NOAC 급여적용의 일관성이 없다는 점도 의료현장에서는 많은 어려움을 초래합니다. 병원에 따라 처방건수가 많은 병원은 까다롭고 다른 병원에서는 상대적으로 문제가 없는 경우도 있습니다.

신경과에 흔한 인지장애가 있는 환자는 와파린의 경우 옆에서 챙겨주는 사람이 없으면 복용하기 어렵습니다. 또한 꼭 수혈을 하지 않아도 의미있는 출혈이 있었던 경우나 와파린으로 치료를 받던 중 뇌졸중이 발생한 경우에는 NOAC을 쓸 수 있게 해야 합니다.

◇김동억 교수: 최근 한 학회에서 캐나다 교수는 결국 보험을 받을 수 있는 상황에서 치료제를 합리적으로 사용하는 것이 국가 재정적으로 이익이라고 강조했습니다. 재발 및 장애가 발생 할 경우의 비용을 고려한다면, 당장 눈앞에 보이는 비용 지출만을 걱정 할 일이 아닌 것 같습니다.

◇나정호 교수(좌장): INR을 병원에 와서 자주 체크할 수 없는 환자들이 많습니다. 도서지역이나 지방에 거주하는 환자들이나, 업무상 중국이나 기타 외국에서 근로하는 사람들도 마찬가지입니다. 이런 분들한테 어떻게 와파린을 쓰면서 INR을 측정할 수 있겠습니까. NOAC을 써야하는데도 보험이 큰 걸림돌이 됩니다.

◇권순억 교수: NOAC은 효과와 편의성 두 측면 모두 기존 치료제에 비해 좋은데, 시장진입에 장벽이 있어 안타깝습니다. 지금 처방되고 있는 다른 치료제들 보다 편의성과 효과 측면에서 의학적으로 훨씬 가치가 있습니다. 삶의 질이 매우 낮고 사망의 위험이 있는 뇌졸중환자들에게 NOAC의 사용을 심각하게 제한하는 것은 말이 안됩니다. 적어도 뇌졸중이 있었던 환자와 와파린을 복용하다가 뇌졸중이 발생한 환자의 경우에는 반드시 NOAC을 쓸 수 있었으면 좋겠습니다. 이 두 가지 경우에 대해서는 NOAC을 원활히 처방할 수 있도록 시급히 조치가 이뤄져야 합니다. 또한 현재 급여기준 중에서 정해진 TTR값을 가지고 6개월 동안을 반드시 살펴 보아야한다는 점도 한시가 급한 환자들에게는 적합하지 않습니다. NOAC 보험급여심사도 현장에 대한 이야기를 듣고 현실적으로 합리적인 결론을 내려주면 좋겠습니다.

◇나정호 교수(좌장): 지금까지 현장에서의 생생한 사례들을 통해 의견 나누어 주신 교수님들께 감사드립니다. 이것으로 토론을 마치며, 건강보험심사평가원과 의료진 그리고 학회 등 관계된 분들이 최대한 합리적인 결론을 도출해 냈으면 하는 바람을 재차 강조하는 바입니다.

/ 정리= 김자연 기자

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