당뇨약제 '메트포르민' 새 작용기전 규명
펜실베이니아 의대의 당뇨, 비만 및 대사 연구소의 석좌교수인 모리스 비른바움 박사가 이끄는 연구팀이 제2형 당뇨약제 메트포르민이 기존에 알려진 방법과 다른 기전으로 작동하고 있음을 밝혀내어 네이쳐지에 발표하였다. 메트포르민이 간에서 글루카곤이 중요한 신호물질을 생산하는 기능을 억제한다는 연구이며, 새로운 치료 약제 개발의 표적임을 지적하였다.
메트포르민은 처음에 글루코파지라는 이름으로 판매하였으며, 제2형 당뇨의 1차 약제이고 당뇨의 심혈환 합병증을 차단한다. LDL 콜레스테롤과 트리글리세라이드를 감소시키며 체중 증가가 없다. 2010년 WHO는 당뇨 치료제 중 글리벤클라미드와 함께 필수의약품 목록에 올렸다. 2010년 전 세계에서 제네릭을 포함하여 4천8백만건 이상을 처방하였다.
지난 50년간 당뇨로 인한 과도한 글루코스 생산을 감소시키는 치료제 중의 하나가 비구아니드(biguanide) 계이며, 메트포르민을 포함하여 가장 많이 처방한 제2형 당뇨 치료 약제이다. 인슐린이 간장의 글루코스 생산을 억제할 수 없다는 점의 제2형 당뇨의 고혈중 글루코오스와 다른 인슐린저항성 질환의 원인이다. 결론적으로 메트포르민은 간의 글루코스 생산을 감소시켜 혈당을 낮춘다. 그러나 그 작용기전의 실체를 몰랐었다.
◇불완전한 이해= 간의 포도당 생산은 공복기 동안 뇌의 기질을 제공하는데 필수적이다. 인슐린이 간의 포도당 방출을 억제할 수 없게 되면 제2형 당뇨의 가장 큰 원인이 된다. 지난 50년간 비구아니드계 펜포르민과 메트포르민을 사용하였으며 메트포르민을 가장 많이 처방하였다. 메트포르민의 성공에도 불구하고, 작용기전은 잘 알려지지 않았었다. 약 10년 전 연구자들이 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 글루코스합성을 감소시킨다고 생각했다. 그러나 이번 연구팀이 2010년 형질전환 마우스 연구를 통해 사실이 아님을 밝혔다. 이번 연구의 공저자인 프랑스의 과학자들은 AMPK가 없는 마우스의 간이 메트포르민에 반응하는 것을 입증하여 혈당치가 AMPK 경로와 관계없이 조절됨을 입증하였다. 혈당이 정상적으로 조절되는 기전을 보면, 연구팀은 음식을 섭취하지 않아 혈당이 감소될 때는 췌장에서 글루카곤이 분비되어 간에서 혈당을 만들도록 신호를 보낸다는 사싱을 알게 되었다. 따라서 이들은 메트포르민이 글루카곤 증폭을 정지시킴으로써 작동하는지에 대해 의문을 가졌다. 이번 네이쳐에 실린 연구는 메트포르민이 글루카곤의 작용을 길항한다는 새로운 기전을 발표하였다. 메트포르민이 마우스의 AMP 축적을 유도하고, 이것이 아데닐 사이클레이즈(adenyl cylase)를 억제함으로써 cyclic AMP와 protein kinase 활성을 감소시켜 결국은 간세포의 글루카곤 의존성 글루코스 배출을 차단한다. 이 새로운 기전을 바탕으로 메트포르민이 아데닐 사이클레이즈를 억제하는 방법과 유사 접근으로, 아데닐 사이클레이즈가 새로운 약제의 표적이 될 수 있다. 이 전략은 에너지를 생산하는 미토콘드리아에 대한 메트포르민의 영향을 우회할 수 있어서, 메트포르민의 부작용이나, 메트포르민 내성을 회피할 수 있을 것이다.
 | ▶ 메트포르민이 간세포내 미토콘드리아에 작용하여 AMP를 증가시키고, 증가된 AMP가 미토콘드리아 막에 붙어있는 아데닐사이클레이즈를 억제함으로써 세포내 cAMP 치를 감소시키고, PKA 활성 및 인산화를 감소시킨다. |
[사이언스데일리 2013.1.6]