난소암치료 패러다임 바뀐다
dose-dense paclitaxel+carboplatin 요법
기존표준 치료보다 11개월 이상 PFS, 생존율 증가
난소암환자 혈관 생성억제제 'bevacizumab' 투여
무병생존기간 늘어...새로운 표준치료 정립 기대
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난소암 치료는 암조직을 최대한 제거하는 최대종양감축술 후 paclitaxel(or docetaxel)+carboplatin 항암화학요법을 3주마다 6~8회 정맥 투여하는 것이 표준 치료이었다. 그러나 2009년 일본의 JGOG(Japanese gynecologic oncology group)은 dose-dense paclitaxel+carboplatin 요법이 표준 치료보다 11개월 이상의 PFS(progression free survival)을 증가시키고 3년 생존율을 7% 증가시켰다고 Lancet에 보고하였다.
이 결과는 엄청난 파급 효과로 ‘NCCN(미국 종합암네트워크) 2010’에서 이 치료가 즉시 표준 치료로 추천되었고, 미국과 유럽에서 이 치료를 다시 검증하는 임상시험이 현재 진행 중이다. 이 치료는 기존의 paclitaxel을 매주 80mg/m2를 정맥 투여하고 3주마다 carboplatin을 투여하는 방법으로 매주 투여한다는 점과 3주 단위로 보면 paclitaxel이 60~70mg/m2가 더 투여되는 특징이 있다.
난소암은 다른 부인암의 최소침습수술 노력과 달리 보다 적극적이고 광범위한 수술(extensive)이 선호되었다. 최근 EORTC55971의 선행항암화학요법에 대한 임상시험의 결과가 올해 NEJM(New England journal of Medicine)에 발표되었는데, 난소암 IIIc/IV 환자 중에서 적절한 종양감축술이 어려울 것으로 예상되는 환자에서 paclitaxel+carboplatin 선행항암화학요법을 3회 투여하고 최대 종양감축술을 하는 경우에 수술을 일차적으로 하는 경우와 비교할 때 동일한 생존율(29개월과 30개월)을 보였고, 합병증은 적었다고 보고하였다.
그러나 임상시험 설계 자체와 합병증의 산정방식, 대상 환자들의 지나친 이질성 등으로 비난을 받으며 다시 논란이 되고 있다. 그러나 수술적 접근이 힘든 일부 선택된 진행성 환자들에서 선행항암화학요법은 도움이 될 것으로 기대되고 있다.
난소암 치료에서 최근 가장 큰 주목을 받고 있는 임상시험은 분자 치료제 혹은 표적치료제에 대한 임상시험이다. 올해 ASCO(미국임상종양학회) 학술회의에서 발표된 미국의 GOG218 임상 시험 결과 난소암 III, IV기 환자에서 수술 후 항암화학요법과 함께 혈관생성억제제인 bevacizumab을 15mg/kg로 3주마다 투여하고 항암화학요법 후에도 약 1년간 bevacizumab을 투여한 군에서 무병생존기간이 4개월 이상 증가되었다.
유럽에서도 비슷한 설계의 임상시험인 ICON7 임상 시험의 결과가 발표되었는데 난소암 II-IV기 환자에서 수술 후 항암화학요법과 함께 bevacizumab을 7.5mg/kg로 3주마다 투여하고 항암화학요법 후 1년간 bevacizumab을 유지한 군에서 1.7개월의 무병생존기간의 증가가 확인되었다. 따라서 용량에는 차이가 있지만 항암화학요법과 표적 치료제인 bevacizumab을 병용투여하고 bevacizumab을 유지하는 치료 방법이 앞으로 새로운 표준 치료로 정립될 가능성이 높아졌다.
최근 BRCA1/2의 태생적 돌연변이(germline mutation)를 가진 난소암 환자에서 여러 가지 항암화학요법이 실패한 경우에도 PARP inhibitor인 olaparib 400mg을 단독으로 매일 2회 투여하였을 때 33%의 반응률을 보였고, 생존기간을 연장한다고 보고되었다.
항암화학요법에 실패한 경우가 표적 치료제 단독 요법에 반응하는 경우가 매우 드문 실정을 감안하면 매우 이례적이지만 BRCA1/2의 돌연변이가 있으면 PARP 억제가 치명적이라는 분자생물학적 가설이 임상에서 증명되었다는데 의의가 있었던 임상시험이었다. 일반적으로 난소암의 약 40% 정도에서는 BRCA1/2의 기능 소실이 추정되므로 앞으로 이들 환자에서의 olaparib 효과에 대한 임상시험의 결과가 기대된다.
이외 난소암 분자 치료의 잠재적 표적은 대표적으로 multiple kinase inhibitor인 sorafenib, pazopanib과 folate receptor-alpha 수용체 차단제인 faletuzumab(Morab) 등의 표적치료제가 최근 2상 혹은 3상 임상시험 중에 있다.
미국은 난소암에서 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 사업을 수행하고 있다. 이 연구 사업은 500여개 이상의 난소암 조직을 미국내 여러 기관으로부터 수집하여 암조직의 전체 genome의 sequence를 분석하고, expression profile, methylation profile, signal pathway 등 전반적인 유전자 변이를 연구하는 사업이다.
최근 체코 프라하에서 열린 국제부인종양학회에서 일부 결과가 발표되었는데 107개 유전자 발현의 패턴으로 생존율과 같은 예후를 예측할 수 있다고 하였다. 만일 이 사업의 모든 연구 결과가 최종적으로 도출되면 난소암의 맞춤 치료가능성을 가늠할 수 있을 것이다.
최근 분자생물학의 발달과 활발한 임상시험에 힘입어 난소암 치료는 빠른 속도로 발전하고 있는 모습이다. 그 중에서도 기존 치료와 표적치료제의 병용요법에 대한 임상 시험 결과가 연이어 긍정적으로 보고되면서 난소암 치료에 수술과 항암화학요법 및 표적 치료제의 복합 요법이라는 새로운 패러다임이 도입되고 있다. 표적 치료제에 대한 적절한 biomarker 부재 및 고가의 약제 비용에 따른 비용효과 분석은 논란이 있지만 결국 미래의 새로운 패러다임으로 정착할 것으로 생각된다.