중증 골다공증 환자 ‘부갑상선 호르몬 치료’ 효과적

폐경기 이후 여성 하루 1200mg 칼슘 섭취 바람직

美 NOF, 비타민 D 일일 800~1000IU 섭취 권장

졸레드로네이트, 연 1회 주사 척추골절 70% 감소

알렌드로네이트, 10년까지 골밀도 증가효과 지속

골다공증은 골량의 감소와 미세구조의 변화로 골의 강도가 약해져 골절의 위험이 증가하는 질환이다. 최근 지역사회를 대상으로 한 역학조사에 의하면 국내에서도 50세 이상 여성의 약 30%가 골다공증을 지닌 것으로 나타났으며 골다공증의 가장 심각한 합병증인 고관절 골절의 경우 골절 발생 1년 내 사망률이 20%에 근접하는 등 국내에서도 골다공증이 국민보건 뿐만 아니라 사회·경제적으로 튼 부담이 되고 있다. 본란에서는 최근 이슈가 되고 있는 골절의 절대위험도 평가에 대해 살펴보고, 골다공증 치료 중 칼슘과 비타민 D, 그리고 일반적으로 처방되는 약제인 비스포스포네이트, SERM 제제, 그리고 골형성자극제 중 처방이 가능한 부갑상선 호르몬에 대하여 언급하겠다.

1. 골다공증의 진단과 골절의 절대 위험도의 평가

이미 골다공증성 골절이 발생했다든지 골밀도 검사에서 T-score가 -2.5미만으로 골다

<도표 1> 10년 내 골절위험도 산출에 포함된 위험인자

<도표 2> 미국 NOF 골다공증 지침서(2008. 2)

공증 진단을 받은 경우에는 치료를 시작하는 것이 당연하지만, 골감소증(T-score -2.5에서 -1.0 사이)이 있는 경우 어떤 환자를 대상으로 골다공증 치료를 해야 할 것인가에 대하여 많은 이견이 존재하며 현재의 임상기준이 개선되어야 한다는 의견이 꾸준히 제기되었다.

이에 대한 해답을 제시하고자 WHO에서는 골밀도 뿐만 아니라 임상적인 골절의 위험인자 분석을 통하여 ‘10년 내 골절위험도’(10-year fracture probability)라는 새로운 개념의 적용을 제시하였다.

(1) 골절의 절대위험도 평가 방법 : FRAXTM

FRAX 웹사이트(http://www.shef.ac.uk/FRAX/)에서 인종을 선택한 후 위험인자<도표1>와 femoral neck BMD의 T-score를 입력하면 10-yr probability of hip fracture와 10-yr probability of any major osteoporosis related fracture가 계산돼 화면에 출력이 된다<그림1>. 최근 한국인을 대상으로 한 계산도 가능하도록 추가되었다.

(2) 치료시점에 대한 NOF 가이드라인

10년 내 골절위험도를 기준으로 2008년 2월 미국 National Osteoporosis Foundation(NOF)에서는 골다공증 치료기준을 <도표2>와 같이 수정하였다. 이와 같이 FRAXTM로 대변되는 골절의 절대위험도가 강조되고 있으며, 예전의 WHO 진단 기준의 단점을 보완하여 골감소증 환자의 치료 여부를 결정하는데 많은 도움을 줄 것으로 기대되지만, 이러한 10년 내 골절위험도의 산출이 아직은 수정과 보완이 필요하기 때문에 이 수치를 기계적으로 적용하기 보다는 누락된 임상정보를 함께 고려하여 종합적으로 평가할 필요가 있다.

2. 골다공증의 치료

(1) 영양

△칼슘제제= 충분한 칼슘의 섭취는 칼슘부족을 보충하여 주고, 부갑상선 호르몬의 분비

<도표 3> 칼슘염 칼슘 함유량

를 억제 하여 골흡수에 의한 골량감소를 줄여주는 효과가 있다. 미국에서는 폐경기 이후의 여성에서는 하루 1200mg의 칼슘섭취를 권장하고 있다. 국내에서는 2005년 한국영영학회에서 일일 권장 섭취량이 800mg, 상한섭취량이 2500mg으로 제시하였다. 칼슘 섭취 권장량은 칼슘 제제, 즉 염(salt) 상태의 무게가 아니라 그 안에 포함된 elemental 칼슘의 양으로 계산하여야 한다<도표3>.

탄산칼슘은 용해를 위해 위산이 필요하기 때문에 식사와 함께 복용할 것이 권장되나 구연산칼슘은 하루 중 어느 때나 복용이 가능하다. 필요이상의 칼슘을 섭취할 경우 칼슘배 설의 증가로 인하여 요로결석이 발생할 수 있으므로 요로결석의 병력이 있는 경우 주의를 요하며 소변의 칼슘 배설량은 하루 100~250mg으로 유지하는 것이 좋다.

△비타민 D= 비타민 D는 피부에서 자외선에 의해 생성되며 적절한 칼슘 흡수와 부갑상선 호르몬 억제를 위해 중요하다. 비타민 D의 영양 상태를 반영하는 혈중 25(OH)vitamin D3 농도를 측정한 다국적 연구결과에 의하면 한국을 포함한 대부분의 국가에서 비타민 D 부족증이 광범위하게 나타나고 있다.

25(OH)vitamin D3 농도가 20ng/mL이하인 경우 비타민 D 부족증이라고 하고 30ng/mL이상인 경우가 적절하다. 최근 연구 결과에 의하면 일일 800IU의 비타민 D와 칼슘을 섭취 할 경우에 고관절 골절을 비롯한 골절을 예방할 수 있으나 일일 400IU 투여로는 이런 효과가 나타나지 않으며, 혈중 부갑상선 호르몬 분비를 충분히 억제시키기 위해서는 25(OH)vitamin D3 농도가 35ng/mL은 되어야 한다는 사실 등이 밝혀지며 미국 NOF에서는 일일 800~1000IU 투여를 권장하고 있다.

(2) 비스포스포네이트

비스포스포네이트(Bisphosphonate)는 pyrophosphate의 유사체로서, P-C-P 결합으로 대치되어 있어 효소에 의해 쉽게 가수분해 되지 않기 때문에 체내에서 오래 작용할 수 있다.

비스포스포네이트는 골기질에 침착되어 파골세포의 기능을 억제하고 세포 사멸을 유도하는

<그림 1> FRAX : WHO Fracture Risk Assessment Tool

데, 일부 비스포스포네이트는 골조직에 매우 오랫동안 침착되어 있어 장기간의 효과를 나타내기도 한다. 2세대 및 3세대 비스포스포네이트 계통의 약제 중 가장 대표적인 것인 알렌드로네이트는 폐경 후 골다공증 환자에게 일일 10mg 투여 시 3년간 요추에서 8%, 대퇴골의 경우 6%의 골밀도 증가를 가져왔고, FIT 연구에 의하면 척추 골절을 50%, 다발성 척추골절은 90%, 고관절 골절은 약 50% 정도 감소시키는 것이 입증되었으 며, 골밀도 증가효과는 10년까지 지속됨이 보고되었다<그림 2>.

리세드로네이트는 알레드로네이트 보다는 골밀도 증가 폭이 좀 작고 약하지만 일일 5mg 투여 시 알렌드로네이트 10mg 투여 시와 비슷한 정도의 골밀도 개선 효과가 있으며, 3년간 투여 시 척추골절을 40~50%, 임상적 비척추 골절을 40%, 고관절 골절을 40% 감소시킴이 보 고되었으며, 척추 골절에 대한 예방 효과는 투여 6개월 후부터 나타난다고 한다<그림 3>.

그러나 골다공증이 없는 노령 환자들을 대상으로 한 연구에서는 고관절 골절 예방효과가 관찰되지 않았다. 이반드로네이트는 1개월에 한번 150mg을 투여한 제제와 3개월에 한번 3mg을 정주하는 제제가 처방 가능하며 약물 복용 횟수를 줄여 복용상의 불편함을 개선함으로써 환자들의 약물 순응도를 높이고 궁극적으로 치료 효과

<그림 2> Alendronate 10년 투여 성적

<그림 3> 임상적 척추 골절발생률 변화

를 높이는데 기여할 수 있을 것으로 보여진다.

이와 같이 투여 간격이 다양한 것은 생물학적 반감기가 길어서 일일 용량의 7~30배를 ‘주 1회’ 혹은 ‘월 1회’ 투여가 가능하기 때문이며 골밀도 개선 효과는 매일 투여법과 차이가 없으나 식도염 등 소화기계 부작용의 빈도를 유의하게 줄일 수 있다고 보고되고 있다. 또한 경구제제의 복용이 불가능한 경우 정맥 주사로 투여 가능한 약제가 있는 데, 이반드로네이트는 3개월에 한번 3mg을 정주하고 졸레드로네이트는 1년에 한번 5mg을 정주하는 제제가 처방 가능하며, 졸레드로네이트의 경우 1년에 1회 주사로 척추 골절의 발생을 70% 까지 감소시킬 수 있다고 한다.

(3) SERM

SERM(Selective Estrogen Receptor Modulator)이란 에스트로젠의 수용체가 존재하는 조직 중 일부조직에서는 에스트로젠의 효현제(agonist)로 다른 조직에서는 에스트로젠의 길항제(antagonist)의 역할을 하는 약제로 이에 속하는 약제로는 유방암 환자의 호르몬 항암 요법으로 이미 잘알려진 Tamoxifen과 Raloxifen, Toremifene 등이 있다.

Raloxifen은 일일 60mg 투여시 척추, 대퇴부 및 전신 골밀도를 평균 1.4~2.8% 증가시켜 에스트로젠에 비해 상대적으로 증가폭은 크지 않았으 며 척추골절은 약 30~50% 감소시켰으나 비척추 골절에 대한 예방효과는 없었다<그림 4>. Raloxifene 역시 tamoxifene과 마찬가지로 유방암, 특히 침습성 유방암의 발생을 약 65~70% 감소시킴이 보고되었다. 그러나 tamoxifene과는 달리 자궁 내막암 혹은 내막 증식의 위험은 없다고 알려졌다. Raloxifene은 안명 홍조를 악화시키나 LDL-콜레스테롤을 감소시키며 심혈관 질환의 고위험군에서 새로운 심장질환이나 뇌졸중의 발생을 약 40% 감소시킴이 보고되었다. 부작용으로는 혈전색전증의 발생이 에스트로젠을 사용할 때와 비슷한 정도로 보고되었다.

(4) PTH

부갑상선 호르몬은 부갑상선 기능항진증에서 처럼 지속적으로 상승되어 있으면 골소실(특히 피질골에서)이 초래되지만 간헐적으로 저용량 투여할 경우에는 골량을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 작용기전으로는 부갑상선 호르몬이 IGF-I와 콜라겐 생성을 증가시키고 조골세포의 증식과 동원을 통해 수를 증가시키는 한편 조골세포의 사멸을 억제한다. 부갑상선 호르몬 투여에 의해 신생된 골은 정상적인 미세구조를 지니고 있는 건강한 뼈를 재생시킬 수 있다. Human PTH(1-34)를 일일 20μg 사용한 임상 시험 결과, 치료 21개월 후 요추 골밀도가 10~14%, 대퇴골 경부의 골밀도가 3~5% 증가하였으며 척추 골절을 70%, 비척추 골절을 54% 감소시켰다<그림 5>.

부갑상선 호르몬의 치료 기간은 2년 이내를 권고하고 있으며 치료 중단 후 골소실을 예방하기 위해 비스포스포네이트를 이어서 사용할 경우 증가된 골밀도가 유지되는 것으로 보고되었다. 부갑상선 호르몬은 주사로 투여해야 하는 불편이 있고 보험 비급여로서 고가인 점이 문제이다. 따라서 모든 환자군에게 일차치료제로 처방하기엔 무리가 있으며 다발성 골절 등 중증의 골다공증 환자들에게 유용하게 처방 될 수 있겠다. ◈

<그림 4> MORE 연구에서 4년째 누적 골절발생률

<그림 5> 부갑상선 호르몬 투여 후 골절률의 감소

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