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▲주관 : 일간보사·의학신문 ▲후원 : 한국엠에스디

본사는 2009년 11월 30일 ‘한국형 당뇨병의 병인과 특성을 고려한 약제 및 치료접근법의 선택’이란 주제로 학술좌담회를 개최하여 한국인 특유의 당뇨에 대한 임상경험을 공유하고 그에 적합한 치료법을 모색하는 자리를 가졌다. 이날 좌담회에는 학계의 권위 있는 당뇨병전문가들이 참석하여 당뇨병 환자 들의 혈당 개선을 위한 효과적인 접근 방법을 비롯하여 특히 BMI가 낮고 베타세포의 양이 상대적으로 적은 한국 등 아시아 당뇨병 환자의 효율적인 관리방안에 대해 폭넓은 의견을 교환했다. 강북삼성병원 박성우 교수(왼쪽)와 허갑범 연세대 명예교수(허내과의원장·오른쪽)가 공동으로 좌장을 맡아 진행한 좌담회에서는 △한국인 등 아시아인의 당뇨병 특성 및 치료현황 △한국인 당뇨병 환자 치료에 있어서 아직 충족되지 못한 의료적인 필요사항 △한국인 당뇨병 특성을 고려한 기존 당뇨병 치료조합의 장단점과 최적의 치료 알고리즘 △인크레틴 기반 치료제의 특성과 기대 △새로운 기전의 DPP4 억제제의 효과 및 임상적 의의 △임상에서 폭넓게 ‘시타글립틴’(sitagliptin)을 사용했던 데이터 분석결과를 공개해 주목을 끌었다. 본지는 일선 당뇨병 관리 의사들에게 실질적인 도움을 주기 위해 이날 좌담회 내용을 2회에 걸쳐 지상중계한다. <편집자 주> 참 석 자 △허갑범 원장(좌장·허내과의원·연세대 명예교수) △박성우 교수(좌장·강북삼성병원 내과) △박중렬 교수(서울아산병원 내과) △우정택 교수(경희의대 내과) △안철우 교수(강남세브란스병원 내과) △김성래 교수(가톨릭의대 부천성모병원 내과) △임 수 교수(분당서울대병원 내과) △최영주 원장(허내과의원) △안병정 주간(의학신문·일간보사) <무순> ▲일시 : 2009년 11월 30일 ▲장소 : 신라호텔 화인&뱀부 룸

한국인 당뇨병, BMI·베타세포 매스 적은 특징
베타세포 기능·매스 개선 ‘DPP4 억제제’ 기대

▲ 임수 교수

그러나 한국인은 인슐린 저항성도 상대적으로 약하지만, 췌장 매스 자체가 매우 적은 상태입니다. 그래서 인슐린 저항성이 덜 심하다 해도 그걸 극복할 수 있는 췌장 매스가 상대적으로 적은 편이며, 또한 적응이 덜 되어 있기 때문에 한국인이 당뇨에 더욱 취약한 것으로 우려됩니다.

이런 한국형 당뇨병의 병태생리학적 기전을 좀더 연구로 입증하고자 약 1만명을 10년 동안 추적 조사한 연구의 중간 데이터를 보여드리겠습니다<그림 2>. 당뇨병 발생 기여도로 인슐린 저항성과 베타세포 기능을 각각 3등분해 비교위험을 봤습니다. 인슐린 저항성이 증가할수록, 베타세포 기능이 나빠질수록 당뇨병이 더 많이 발생하는 데, 한국인에선 베타세포 기능의 기여도가 더 높은 것으로 추정됩니다.

현재 당뇨병 치료목표 도달비율은 약 30%에 그치는데 그 이유는 치료가 치우쳤거나 부적합한 약제의 사용 때문이라고 생각합니다. 인슐린 저항성 문제에는 메트포민과 글리타존 계열 약제로 치료가 가능합니다.

그런데 베타세포 기능 또는 인슐린 분비의 문제에는 설포닐우레아 계열의 약제가 있는데 이는 단기간 인슐린 분비를 증가시키는데 효과적이나 장기적으론 인슐린의 과도 분비로 췌장기능을 감소시킬 수 있다는 우려가 있습니다. 그래서 베타세포 기능을 향상시킬 수 있는 약제를 기대하던 중 인크레틴 치료제가 개발 되었습니다. 인크레틴 치료제는 이상적으로 베타세포 기능과 인슐린 분비를 개선시킬 수 있을 거라 예상됩니다. 현재 인크레틴치료제중 DPP4 억제제로는 시타글립틴과 빌다글립틴이 나와 있고 곧 알로글립틴과 삭사글립틴도 출시될 예정입니다. 그 중 오늘은 시타글립틴에 대해 말씀 드리고자 합니다.

또 기존의 서양인과 일본인 및 한국인을 대상으로 임상연구를 비교했을 때 서양인의 연구 결과에 비해 한국인과 일본인에서 당화혈색소를 각각 1.7%, 1.05%나 감소하는 더 좋은 효과가 보고됐습니다. 따라서 우리나라나 일본처럼 췌장매스가 적은 인종군에서 좀더 효과적인 것으로 생각됩니다.

그래서 췌장 분비능에 따라 시타글립틴의 혈당저하 효과에 차이가 있을 것으로 가정해서 연구를 기획했습니다. 과거에 혈당조절약을 복용한 적이 없으며, A1C 7.5% 이상인 환자 71명의 자료를 중간 분석한 결과를 소개하겠습니다. 하루 시타글립틴(100mg)과 메트포민(500mg) 2회 투여로 3개월 동안 환자들을 추적한 결과 A1C가 0.9% 떨어졌고 공복혈당은 18mg/dl, 식후혈당은 97mg/dl 만큼 감소했습니다. 베타세포 기능의 대리표지인 HOMA-베타셀 인덱스가 증가했으며 급성인슐린반응의 AUC 또한 유의하게 올랐습니다. 부작용면에서는 위장관 증상으로 설사와 복부불편이 3명으로 보고됐으나 메트포민에 의한 결과라고 추측하고 있습니다. 시타글립틴을 썼을 때 췌장염이 증가할 수 있다는 보고도 있어서 면밀히 조사했으나 췌장염이나 감염질환은 보고되지 않았습니다.

또한 기본 C-Peptide를 4분위로 나눠 어떤 환자에 가장 효과적일지 분석했는데요. C-Peptide가 높다는 건 인슐린 저항성이 기여했을 수 있기 때문에 C-Peptide가 낮을수록 효과적일 걸로 생각했는데, 예상과 달리 C-Peptide가 약간 억제된 상태에서 가장 효과가 좋았습니다. 즉 C-Peptide 평균값이 1ng/ml, 1.9ng/ml이었던 2~3그룹에서 가장 효과 좋았고 C-Peptide가 높은 사람에선 효과가 좀 떨어졌습니다. 이에 여러 고민을 했는데, 이미 췌장기능이 많이 억제됐다면 12주 치료로는 아직 회복이 더딜 수도 있겠다고 생각됐습니다. 그래서 연구기간을 좀더 연장한 군에서 어떤 변화가 있을지 관찰하면 흥미롭지 않을까 생각 합니다. HOMA-베타 인덱스와 인슐린 반응 그래프 면적, 급성 인슐린 반응 역시 2~3분위에서 가장 좋은 효과를 보여, 저희 분석결과로는 췌장 베타세포 기능이 중간정도 억제된 그룹에서 가장 좋은 혈당조절 효과를 나타낸다 할 수 있었습니다.

요약하면, 12주간 DPP4 억제제와 메트포민 병용으로 상당한 혈당개선을 가져왔고 췌장 베타세포 기능개선에도 유의한 결과가 입증됐습니다. 이 효과는 췌장 세포기능이 매우 낮거나 매우 높은 사람에선 덜 나타났습니다.

결론적으로 DPP4 억제제는 2년까지 지속적으로 당화혈색소를 감소 및 유지시킬 수 있으며 저혈당이 적고 체중 변화가 매우 적다는 장점도 있습니다. 궁금한 건 췌장기능 측정을 통해 어떤 사람에게 가장 효과가 클지 인데, 이를 알기 위해 계속 연구하고 있습니다. 마지막 임상적 의미로 한국인은 BMI가 낮기 때문에 베타셀 매스도 상대적으로 적을 것으로 생각되므로, 베타세포의 기능과 매스를 보전·개선시킬 수 있는 DPP4 억제제가 당뇨치료에 큰 역할을 하리라 기대됩니다.

베타세포 기능 경도 약화시 1차 치료-MMF 단독조절 안될때 권장
인슐린 분비 중증도 감소-저항성 증가…베타세포 기능 저하시 추천

▲ 최영주 원장

총 500명 환자에 대한 임상 데이터를 후향적으로 분석했습니다. 그룹별로 △약물치료 경험 없는 환자에 DPP4 억제제와 메트포민 초기 병합 치료군(33예) △메트포민 단독 치료군에 DPP4 억제제 추가(103예) △설포닐우레아 단독 치료군에서 DPP4 억제제로의 변경(22예) △설포닐우레아와 메트포민 병합에서 설포닐우레아를 DPP4로 변경(133예) △설포닐우레아와 메트포민 병합에 DPP4 억제제를 추가한 3제 치료(206예)로 총 5군의 처방사례를 나눠 분석했습니다.

첫 번째, 약물치료 경험이 없던 환자에 시타글립틴과 메트포민을 초기 병합한 사례입니다. 9개월까지 지속적 혈당강하 효과를 보였고 24주에 공복혈당은 32mg/dl, 당화혈색소는 1.4% 감소했습니다. 혈당강하 정도를 기저 인슐린 분비능과 저항성으로 나눠 분석했을 때, 인슐린 분비능이 많이 남아있는 군에서 더 우월하게 감소했고, 인슐린 저항성이 높은 군에서 효과가 더 좋았습니다.

두 번째, 메트포민 단독으로 조절이 안돼 시타글립틴을 추가한 경우입니다. 마찬가지 9개월까지 지속적 혈당강하 효과를 보였으며 24주째 공복혈당 31mg/dl, 당화혈색소가 1.2% 감소했습니다. 그 외 혈압과 LDL 수치에서도 좋은 효과를 보였고, 체중도 0.5kg 정도 감소했습니다. 단, 복부지방과 인슐린 저항성 지수는 의미 있게 좋아지진 않았습니다. 역시 인슐린 분비능이 좋은 쪽이 나쁜 군에 비해 더 유의하게 감소했습니다.

네 번째, 설포닐우레아와 메트포민 군에서 설포닐우레아 대신 시타글립틴으로 바꾼 경우입니다. 역시 글리메피리드 2mg 이하 저용량이 대부분입니다. 공복혈당은 9mg/dl, 당화혈색소는 0.5% 정도 더 감소했습니다. 체중은 0.7kg 감량됐고 복부지방 두께도 약 5mm 감소했습니다. 혈당 강하효과 역시 인슐린 분비능이 좋을수록, 인슐린 저항성이 심할수록 우월 했습니다.

마지막, 설포닐우레아와 메트포민 병합치료에 시타글립틴을 추가해 3제 치료한 경우입니다. 글리메피리드 용량 2mg을 초과하는 환자들이 50% 이상으로, 고용량 설포닐우레아는 반 이하로 감량하고 시타글립틴을 추가했습니다. 공복혈당 22mg/dl, 당화혈색소 1%로 감소했으며, 혈압과 LDL 역시 조금 더 나아졌으나, 체중의 변화는 없었습니다. 인슐린 분비나 저항성 정도에 따른 혈당강하 효과에서 통계적 차이는 나타나지 않았습니다.

인슐린 분비능과 저항성에 따른 치료약제를 선택할 때 DPP4 저해제는 처음에 약을 안 썼던 환자에게서 좋은 효과가 나타났으며, 메트포민 단독처방 환자에게 부가적 혈당효과가 있습니다. 따라서, 베타세포 기능이 경도로 약화되어 있는 환자에 1차 치료제 또는 메트포민 단독으로 조절되지 않는 환자에게 우선적으로 추천될 수 있다고 생각합니다. 그리고 인슐린 분비가 중등도로 감소됐고 민감성이 좋았던 환자는 저용량 설폰요소제에 비해 DPP-4 억제제는 부가적인 이득이 없어 추천되지 않습니다.

오히려 인슐린 분비가 중등도로 감소되어 있고 저항성이 증가되어 있는 경우, 저용량 설포닐우레아와 메트포민 병합치료 대신 DPP4 억제제와 메트포민 병합치료로 바꿨을 때 혈당 강하 효과뿐 아니라 체중과 복부지방 면에서도 좋은 효과를 보였기 때문에 DPP4 저해제가 우선 고려돼야하지 않을까 생각됩니다.

또 베타세포 기능이 심하게 저하된 경우에도 지속적으로 고용량 설포닐우레아 보다는, 저 용량으로 감량하고 시타글립틴을 추가해 처방한다면 추가적인 혈당강하 효과뿐 아니라 지속성 측면에서 유리한 효과를 기대할 수 있지 않을까 생각됩니다. 덧붙여, 인슐린 치료가 필요한 인슐린 저-분비 환자에게 기저인슐린과 함께 식후혈당 조절을 위해 DPP4 저해제 병합치료나 인슐린 사용이 불가능하거나 완강하게 거부하는 환자에게 DPP4 저해제의 추가요법도 생각해 볼 수 있겠으며 이는 추후 임상적인 분석이 필요하겠습니다. 결론적으로 DPP4 저해제의 개발로 한국인 당뇨치료 가이드라인에 좀 더 폭넓은 적응증의 추가를 고려할 수 있지 않나 기대됩니다.

베타세포 매스 작은 한국인 베타세포 보전 중요
DPP4 억제제, 부작용 적고 조기치료에 도움

식습관 조절·운동요법 병용 등 중요
한국인 당뇨병 치료법 표준화 절실

◇박중렬 교수= 서양인과 비교하진 않았지만 확실히 당뇨병 환자의 베타세포 매스가 줄어듦을 보았습니다. 우리도 좀 전 허내과에서 분석한 데이터처럼, 베타세포 기능을 직접 조사하는 지표를 주기적으로 추적조사하면 더 도움이 될 것 같습니다. 또, 인크레틴 영향을 기반으로 조사하는 것도 재미있겠다고 생각합니다.

◇우정택 교수= 2001년 Diabetes에 인종별 분석이 나왔는데 인슐린분비 하나만도 상당히 차이가 났습니다. 흑인이 가장 높았고 다음 히스패닉이 높았는데, 코카시안과 아시안은 같았지만 BMI가 크게 차이나죠. 아까 윤건호 교수 자료에서 BMI에 따라 베타세포 매스가 차이나고, 역시 당뇨병 환자도 BMI에 따라 차이 나는데 정상보단 떨어진 걸 봤잖아요. 우리도 BMI와 Kitt(인슐린저항성지표) 같은 걸 보며 비교해야 하지 않나 생각입니다.

◇허갑범 원장= 우리가 외국에 비해 DPP4 억제제의 효과가 더 좋은데, 한국인은 인슐린이나 설포닐우레아도 코카시안에 비해 적은 용량을 써도 잘 조절됩니다. 서양인보다 인슐린 저항이 상대적으로 낮기 때문이 아닌가 생각됩니다.

◇임수 교수= 박 교수님께서 당뇨발병 요인에 인슐린 분비능이 중요하다고 말씀하셨는데, 서양인은 공복혈당, 식후혈당 모두 중요하지만 한국과 일본은 식후혈당이 오르는 경우가 많지 않습니까? 그래서 혈당부하 조기 인슐린 반응이 더욱 중요하지 않은가 생각됩니다.

◇박성우 교수= 분명 한국인은 베타셀 매스 자체가 작고 BMI도 떨어지는 건 틀림없거든요. 그래서 베타세포 보전이 코카시안보다 중요한 것 같습니다.

◇안철우 교수= 동물 췌장세포 실험에서 혈당에 따라 베타세포를 보면 혈당이 높아질수록 커지다 일정기간이 지나 완전히 파괴됐는데, DPP4 억제제를 쓰니까 정상 가깝게 유지되더라고요. 그래서 초기에 쓰는 게 중요한 것 같습니다. 그걸 보고 의문이 들어 직접 실험해봤는데 시타글립틴 투여 시 베타세포 증가를 목격하고 좀더 신뢰를 갖고 처방하게 됐습니다.

◇허갑범 원장= 사실 A1C 7%도 꽤 높은데 7.5~8%부터 치료를 시작하면 6.5%로 돌리기가 굉장히 힘듭니다. 그래도 6.3~6.5%부터 치료하면 성공률을 꽤 올릴 수 있을 텐데요. 최근 DPP4 억제제 때문에 조기치료에도 도움이 되고 있습니다. 과거 A1C 6.5%같으면 식사나 잘하시라고 했는데, 6.5%에서 DPP4 억제제를 쓰면 5.3%까지는 떨어지거든요. 이렇게 유지되면 6.5~7% 되는데는 한참이 걸릴 겁니다. 또 성공률이 40%밖에 안 되는 이유가 지금껏 새 약제가 나와도 3제는 보험이 안됐잖아요. 2제로 좋아질 수가 없는 경우도 많은데 말이죠. 다행히 2010년인가 2011년부터는 보험이 된다고 하지만 DPP4 억제제가 포함되기는 당장은 어렵겠죠.

◇우정택 교수= 최원장 연구에서 흥미로웠는데 DPP4 억제제가 의외로 인슐린 저항성이 있고 분비가 잘되는 사람에게도 상당히 반응이 좋은 걸로 나와서 저항성에도 도움이 되는지 궁금하네요. 요즘 30~40대 젊은층에 비만이 많잖아요. 즉 인슐린 분비가 잘되고 저항성이 있는 사람인데 그럴 때 치료를 시도하면 잘 맞을 것 같습니다.

◇김성래 교수= 시타글립틴에 대해 세계에서 약 80건의 췌장염 부작용이 보고됐다는 이야기를 들었는데, 우리나라에선 당뇨치료를 받는 환자가 200만명 정도로 그중 4%인 8만명 정도가 시타글립틴을 사용한 것으로 추정되는데, 아직 췌장염 보고는 없다고 합니다.

◇우정택 교수= 부작용 이야기인데요. 올 초 40대 여성에게 시타글립틴을 처방했는데 처음엔 구토가 심했지만 인슐린 맞을까봐 참고 먹었다던데 일주일이 지나는 순간 없어졌다고 하더라고요. 그 환자는 2개월 만에 혈당이 9%에서 7%로 떨어져서 굉장히 좋아졌어요. 그렇게 부작용이 일시적으로 생겼다가 사라질 수도 있습니다.

◇허갑범 원장= 저는 ITT(인슐린 내성검사)로 많은 정보를 미리 알 수 있어서 괜찮은 것 같아요. 예를 들면 인슐린을 계속할지 결정하는 데 ITT, C-Peptide와 복부지방 보면 금방 나와요. 저혈당 문제도 알 수 있고. 그래서 ITT를 해서 인슐린 저항성이 개선되지 않으면 운동 안하냐고 물어보면 80~90%는 그렇더라고요. 인슐린 저항성은 운동과 관계가 높으니까요. 경험적으로 ITT가 큰 도움이 되는 것 같습니다. 이 검사는 간단하고 1인당 20~30분밖에 안 걸려서 이게 좀더 보급돼서 사용돼야 하지 않나 생각입니다. 그런데 보험이 까다로워서 비보험으로 하는 게 편할 수 있어요. 비용은 3만~5만원인데 검사에 두 사람은 필요하기 때문에 인건비 등이 맞으려면 하루에 5~10명은 해야 할 겁니다.

한가지 전제하고 싶은건 저희는 당뇨운동을 상당히 강조합니다. 운동과 식사를 충분히 조절해야지 생활습관이 나쁘면 아무리 약을 써도 안됩니다. 우리나라는 뱃살과 지방간, 근육이 인슐린 저항과 관련 있습니다. 그 중에서 근육량 감소문제가 아주 중요합니다.

◇박성우 교수= 우정택 교수께서 발표한 걸 보면 당뇨병 교육을 받은 비율이 종합병원은 60~70%로 높던데 질을 따져봐야 하지 않을까요? 환자가 정말 이해했는지 평가하긴 어려우니까요. 일단 거의 교육에 대한 관심이 높은 건 사실인 것 같습니다. 적어도 2~3차 병원은 당뇨운동의 중요성을 공감하잖아요? 어떤 식으로 시켜야 할지 학회가 표준화하거나 돕지 않으면 질을 유지하기가 쉽지 않아요. 대학병원도 개인차가 심합니다. 그래서 환자들의 반응을 점검하고 평가 데이터를 요구하는 등 관여가 필요하다 생각합니다.

또 우 교수님 연구에서 A1C 7% 이하가 40%정도 되면 국제적으로 봐도 잘되는 수준으로 나쁘진 않은데, 기관마다 격차가 심한 게 문제입니다. 어서 치료를 표준화하고 성공률을 높여야 할 것 같습니다. 이제 우리도 당뇨 치료의 표준화를 이뤄야 하지 않을까 생각됩니다. 오늘처럼 의견을 논하는 모임이나 컨센서스 미팅도 자주 가져야겠죠. 그런 노하우와 경험이 공유되고 치료를 표준화해 의과 대학교 때부터 한국인의 당뇨 특성을 가르쳐야 할 것입니다.

긴 시간 동안 흥미로운 발표해 주시고 열띤 토론을 나눈 좋은 시간을 가져 기쁘게 생각합니다. 이번 이야기가 우리나라 당뇨병의 특성을 이해하고 예방, 지연시키며 치료 성공률을 높이는 데 좋은 영향을 주리라고 기대하며 토론을 마치겠습니다. 참석해주신 여러분께 감사드립니다.

/ 정리= 김자연 기자 nature@bosa.co.kr