LOS 도구 유용성과 남성 과민성방광 진단과 치료
국내 비뇨기과학계 전문가들이 모여 남성 과민성방광(OAB)의 전반을 살펴보고 최신지견을 나누는 학술행사가 마련됐다. 한국아스텔라스제약(사장 후지이 마츠타로)은 지난해 11월 29~30일 제주 해비치호텔에서 ‘남성의 과민성방광’을 주제로 ‘EMU 2008 심포지엄’을 개최했다. 4개 세션으로 나뉘어 진행된 심포지엄에서 이정구 교수(고려의대)는 하부요로증상(LUTS) 환자에게 탐슐로신 12주 투여 후 LOS(LUTS Outcome Score)로 구분한 치료반응군(반응군-호전, 비반응군-실패)별 48주 장기치료효과를 비교분석, LUTS 치료를 평가하는데 LOS 도구가 유용하다는 주장을 제시했다. 이 교수는 “LOS 도구를 통해 IPSS, 요류속도, 배뇨일지 등의 기존 LUTS 평가방법과 환자중심의 평가척도 등 환자 치료반응 모두를 확인할 수 있었다”며 종합 평가가 가능한 도구라는 것을 확인했다고 전했다. 이어 두 번째 세션에서는 정병하 교수(연세의대)의 주도로 남성 과민성 방광에 대한 전문의들의 인지도와 진단, 치료를 알기 위해 웹 서베이 결과를 발표해 관심을 모았다. 세 번째 세션에서는 남성 OAB에 대한 역사적 배경과 병리•약리•생리학적 접근을 시도했으며, 네 번째 세션에선 현장에서 전자투표 방식을 도입해 참석자들과 발표자 간에 환자 사례를 놓고 진단에 대한 즉석투표를 벌여 큰 호응을 얻기도 했다. 이에 본지는 남성 과민성방광 치료에 대한 독자의 이해를 돕기 위해 ‘EMU 2008’에서 발표된 주요 내용을 요약, 게재한다.
■ 참석자 ▶최성협 교수(인제의대)
▶이정구 교수(고려의대)
▶정병하 교수(연세의대)
▶김준철 교수(가톨릭의대)
▶박종관 교수(전북의대)
▶박철희 교수(계명의대)
▶이선주 교수(경희의대)
▶김대경 교수(을지의대)
▶홍성준 교수(연세의대)
▶이규성 교수(성균관의대)
▶이정주 교수(부산의대)
▶김덕윤 교수(대구가톨릭의대)
LOS 이용 유효성 평가
◇최성협 교수(1세션 좌장)= EMU 2008 첫 번째 세션에서는 EMU 2007 하부요로증상 환자의 탐슐로신 0.2mg 48주 투여시 LUTS Outcome Score 도구를 이용한 유효성 평가에 대해 고려의대 이정구 교수께서 발표해주시겠습니다.
◇이정구 교수= 이 연구는 요로증 환자에서 LOS(LUTS Outcome Score)를 이용한 주관적, 객관적 평가결과를 통합한 것으로 12주 투여 후 LOS로 구분한 반응검사율, 치료방법으로 47~48주간 장기치료 후, 효과의 차이가 있는지 비교해서 과연 LOS가 하부요로증상(LUTS) 치료에 효과가 있나 알아보는 것이 목적이었습니다.
그래서 이 장기연구에서는 주로 유효성간 평가를 했으며 반응도와 비반응도에 대해서 1차 평가논술 2차 유효성 평가논술로 각각 1차로서는 표준설문도구인 IPSS(International Prostate Symptom Score)하고 bother score, PRO 중에서 PPTB(Patient Perception of Treatment benefit), bothersome symptoms, bothersome scale 것을 주로 봤고 그리고 2차요로 변수로서는 BPH K1-short form, uroflowmetry, residual urine volume 이런 것들을 분석했습니다.
이번 연구에서는 탈락률이 높았고(74%) 투여받은 군의 75%에서 유효한 반응을 나타냈으며 반응군의 75%가 지속적으로 탐슐로신 투여를 선택했습니다. 그리고 치료전 기초검사에서 보면 반응군이 비반응군에 비해서 나이나 배뇨횟수, symptom score, bother scale, QOL도 유의하게 낮았고 최대요속은 유의하게 높았습니다.
반응군에서는 bother scale, QOL 점수가 시간 경과에 따라 점차 호전됐고 비반응군에 비해 유의하게 낮았습니다. 요속검사나 배뇨일지변수는 최대요속과 야간빈뇨횟수외에는 큰 차이가 없었습니다. 12주 투여 후 반응군에서 지속적인 약물을 투여한 군이 중단군에 비해 증상호전이 유지된 반면 투여중단군은 악화됐다. 비반응군에서도 약물복합투여군과 다른 알파차단제 변경군 모두 심톤 IPSS와 QOL의 호전은 뚜렷하지 않았다.
결론적으로 LOS 도구는 LUTS 치료에 대한 효과를 의사중심 및 환자중심의 두 가지 측면을 종합적으로 평가할 수 있는 유용한 방법으로 사료되며, symptom score나 요류속도 등 기존의 LUTS 치료평가방법과 환자중심의 평가척도 모두가 환자에 대한 치료반응을 예측하는데 유용한 도구로 사용될 수 있다고 생각합니다.
남성 OAB 진단과 치료
◇정병하 교수(2세션 좌장)= 이번 세션은 남성에게 있어 과민성 방광에 초점을 맞췄습니다. 의사들의 인지도와 진단, 치료에 대한 콘셉트를 어떻게 갖고 있는지에 대한 조사결과 발표입니다. 조사는 웹 서베이를 이용해 종합병원과 개원의 185명을 대상으로 조사했습니다. 우선 첫 번째 증례는 60세 여성 환자가 평소 소변 마려운 느낌이 들 때 참기 어려워서 바로 화장실을 가야한다고 내원했습니다.
두 번째 증례는 남자로 바뀐 것인데. 이런 ‘증례 1, 2번의 경우가 환자의 성별이 다른 것 말고 증상이 같은데 이 두개의 증례를 OAB라고 진단한다면 동의하느냐’는 질문입니다. “동의한다”가 61%, “부분적으로 동의한다”에 36%가 대답했습니다.
다음 세 번째 증례(60세 남자환자가 평소에 소변보기 힘들고 소변 마려운 느낌이 들 때 참기 힘들어 바로 화장실을 가야한다고 내원)를 보면 ‘이런 두 가지 경우가 서로 다른 질병군이라고 보시는지 아니면 같은 과민성방광으로 보시는 지’에 대한 질문에 대해 “서로 다르다”고 대답하신 분들이 68%, “동일하다”고 하신분이 29%였습니다. 증례3의 경우 선생님의 진단은 대개 94%의 선생님들이 BPH에 OAB를 동반한 환자라고 진단했습니다.
또 ‘남성의 OAB 증상에서 환자가 가장 고통스러워하는 증상은 무엇이라고 생각하느냐’는 질문에 “nocturia”가 54%, “Urgency”가 29%, “incontinence”가 11%로 나타났습니다. 이 서베이 결과는 다른 외국 서베이 결과와 일치하고 있습니다. 다음 ‘항콜린제 투여시 가장 걱정되는 부작용은 무엇이라고 생각하느냐’는 질문에 “AUR”이 59%, “구갈”이 11%, “변비”가 3% 등으로 나왔습니다. 또 ‘항콜린제 투여 후에 AUR을 경험한 환자가 있으십니까’란 질문에 “있다”는 응답이 65%로 나와 제 예상이 빗나갔습니다. 생각했던 것보다 AUR 경험한 환자가 많은 것으로 나타났다.
이와 관련해 ‘항콜린제 투여시 AUR을 예방하기 위해 취하는 조치’에 대한 질문에서 “환자를 선별해 투여한다”가 54%로 나타났습니다.
이밖에 ‘남성 OAB 환자를 진료할 때 일상적으로 사용하는 설문지는 무엇이냐’는 질문에 “IPSS(국제전립선 증상점수표)”가 92%, “Voiding diary(배뇨일지)”가 83%로 나와 보편적으로 사용되고 있음을 알 수 있었습니다.
◇김준철 교수= 먼저 남자에게 OAB가 있을 때 우리가 어떻게 정의를 내릴지, 알파차단제에 항콜린제를 같이 투여할 경우 언제 투여할 것이냐 언제 add-on 할 것인가를 생각해볼 것입니다. AUR을 경험한 사람들이 굉장히 많은데 항콜린제를 병합했을 때 AUR을 예측할 수 있는 부분이 있겠느냐, 또 하나는 residual urine이 어느 정도 역할을 할 것이냐를 생각해보겠습니다.
먼저 정의의 문제입니다. 항목에 OAB Prevalence 연구에서 보면 남자가 10%, 여자가 14%됩니다. 여자가 조금 더 많은 것을 볼 수 있습니다. 50~60대 이상을 봤을 때 남녀가 거의 비슷하고 여자가 조금 더 많았습니다. prevalence 스터디를 봤을 때도 남녀 차이를 그렇게 못 느낍니다.
만일 BPH라든가 obstruction이 OAB의 주요 원인이 된다면 prevalence는 남자가 더 많아야겠지만 그렇지 않습니다. 남자에 있어서 LUTS symptom을 가질 때 그 원인은 굉장히 다양합니다. 그렇지만 여자한테도 voiding symptom이 있습니다. 여자도 BPH에 의한 방광출구폐색(BOO) 있습니다. 이런 경우에는 또 다르게 이런 질환군을 봐야합니다. 결국 OAB에 있어 남녀 차이점이 없다고 생각합니다.
두 번째 병용요법에 대해 말씀드리겠습니다. 병용요법은 좀 더 정확한 factor들을 찾는 것이 필요합니다. 그래서 현재 상태에서는 좀 더 risk를 줄이기 위해 먼저 알파차단제를 써보고 그 다음에 재평가를 통해 storage symptom이 계속 있는 경우 항콜린제를 추가하는 것이 현재는 옳은 방법이라고 생각합니다.
세 번째로 AUR에 대한 prognostic factor입니다. residual urine이 여기에서 어떤 역할을 할 것이냐, 항콜린제가 residual urine에 얼마나 영향을 미칠 것이냐를 살펴봤습니다. 그 결과 combination therapy를 한 것과 플라시보가 AUR을 일으키는 차이가 없다는, 비교적 안전하다는 결론이 나왔습니다.
결론적으로 보면 지금 현재 보면 남자환자에 대한 병합치료의 가이드라인을 연구, 발전시킬 필요가 있으며 특히 항콜린제를 같이 줄 수 있는 이러한 factor를 찾아내는 노력이 필요합니다.
◇정병하 교수= ‘경험상 남성에서 OAB 일차치료로 가장 빈번하게 사용하는 치료 패턴은 무엇입니까’란 질문에 “알파차단제 치료 후 항콜린제를 추가한다” 75%, “알파차단제 단독투여”가 15%로 나왔습니다. 또 ‘항콜린제 투여 후에 AUR을 경험한 환자가 있느냐’는 질문에 64%가 “있다”는 응답을 했습니다.
남성 OAB 약물요법
◇박종관 교수(3세션 좌장)= 계명의대 박철희 교수께서 남자 OAB에 대한 역사적 배경에 대해, 경희의대 이선주 교수께서 남자 OAB의 병리생리학에 대해, 을지의대 김대경 교수께서 남자 OAB의 약물요법에 대해 말씀해주시겠습니다.
◇박철희 교수= OAB를 알기 위해서 정의를 다시 보면서 역으로 추적해보겠습니다. 1999년 ICS 미팅에서 subcommittee가 열렸고 2001년 9월에 초록이 인정됐습니다. 그래서 Urgency를 주축으로 하는 여러 가지 증상을 OAB 대표로 했습니다.
과거 이런 증상을 Overactive detrusor function이라고 했는데, 이것은 cystometry에 filling phase에 involuntary detrusor contraction이 있을 때 이 진단명을 쓸 수 있습니다. 두 가지 타입이 있는데 Detrusor hyperreflexia와 unstable detrusor(원인을 잘 모를 때)입니다. 나중에는 Overactive detrusor, detrusor Overactive, OAB로 썼습니다.
2002년 책자가 나오면서 그동안 쓰이던 용어가 정리되고 거의 DO로 통일됐습니다. OAB를 설명할 때 반드시 LUTS로 설명해야하는데 LUTS는 1994년도에 폴 애덤스가 처음 사용했습니다. LUTS는 storage symptom과 voiding symptom을 다 포함한 것이고 OAB나 LUTS는 symptom으로 진단되며 detrusor Overactive, BPH, BOO 같은 것은 urodynamics와 같은 다양한 과정에서 확인됩니다. 남자 OAB는 storage LUTS라고 생각하면 됩니다.
2008년 발표된 자료를 보면<도표 1> 96%의 남자 OAB에서 BPH같은 질환을 갖고 있고 그것을 치료하면 됩니다. 그러므로 미국에선 OAB는 syndrome이 아닌 symptom complex라고 여깁니다. 이와 함께 OAB라 하는 것은 만성질환과 마찬가지로 인식되기도 합니다<도표 2>.
결론적으로 OAB는 적어도 우리나라만 성인 중 100만 이상 갖고 있습니다. ICS 에서 인증된 질환으로 OAB는 under-recognized돼있고, undertreated 돼있습니다. 그래서 환자의 표현의 장애, 의사는 치료의 장애를 갖고 있습니다. 따라서 상호교육을 통해 많은 좋은 진료 교육을 할 수 있을 것이라 생각됩니다.
◇이선주 교수= 잘 아시겠지만 예전에는 BPH에서 TUR-P를 하면 OAB가 다 해결되는 줄 알았는데 실제 술전방광출구폐색 137명 중에 원래 과민성방광을 갖고 있던 사람이 55명, 그렇지 않은 사람이 82명 59%로 나타났습니다. TUR-P를 하고 장기간 12~13년 추적했더니 원래 과민성방광이 없던 사람에게서 40명 가까운 45% 정도 생겼는데 과민성방광이 해결된 것은 7명밖에 안됐습니다. 이것은 뭔가 다른 기전이 있음을 나타내는 것입니다.
흔히 방광에 있는 소변을 보는 것은 higher cerebal centres에 의해 inhibition 명령으로 내려지게 됩니다. 이때 PAG에서 여러 가지 센스 뉴런이랑 인접돼 일어나는데 spinal cord에서 커팅이 되면 contraction이 일어나 non-void 환자가 일어나는 원인이 됩니다. 이러한 CNS 기전 때문에 OAB가 생기는 것입니다.
OAB 신경이론에서 보면 spontaneous contraction이 증가하고 심각하게 propagation of activity가 증가하는데 실제로 contraction의 증가까지는 다다르지 못하고 단지 방광의 압력만 증가시키는 문제가 있습니다. 방광출구폐색 때문에 방광 압력이 증가해 Partial denervation이 detrusor muscle에 생기고 ATP 등에 훨씬 민감하게 반응해 detrusor overactivity로 반응하게 됩니다.
이를 조금 더 자세히 설명하면 outflow Obstruction이 생기면 Partial denervation이 되고 ATP나 acetylcholine에 많이 반응하게 되면서 여러 가지 성질이 생깁니다. 결론적으로 방광에서 소변을 잘 배출하지 못하면서 압력만 증가시키기고 다른 ATP에 관계하는 것을 자극해서 DO에 이를 수 있게 하는 것입니다.
나이와 관계돼 생기는 문제들, 즉 방광의 sensorium에 관여하는 module 시스템은 자동차 엔진후드에서와 같이 어느 한 가지가 기능을 못하면 전부가 기능을 못하게 됩니다. 결론적으로 남자 OAB에 관계하는 병리생리학은 한 가지가 아니라 남자에게 특별한 것들, 남녀 모두 공통되는 것들 등을 다양하게 고려하면서 치료에 임해야 됩니다.
◇김대경 교수= 약물요법에 대해 가장 먼저 말씀드리고 싶은 것은 OAB가 storage LUTS하고 비슷한 개념을 갖고 있다는 것입니다.
이지열 가톨릭의대 교수님이 시행한 연구를 보면 Bladder outlet obstruction이 있는 환자에서 urodynamic study를 시행해서 OAB가 있는 군과 없는 군, DO가 있는 군과 없는 군을 나눠서 알파차단제를 3개월 동안 투여했습니다. 그 후 알파차단제를 투여한 군에서 OAB가 있는 군에서도 약 35% 정도군에서는 증상의 개선을 볼 수 있었습니다. 이 얘기는 비록 urodynamic study에서 증명된 DO가 있더라도 알파블로커 단독치료에서 1/3환자에서는 증상개선을 할 수 있다는 얘기가 될 수 있습니다.
그렇지만 증상의 개선이 이뤄지지 않은 3분의 2환자에서는 항콜린제를 추가 add-on했을 때 73%에서 추가로 증상개선을 얻을 수 있었습니다. 그래서 전체 스터디에서 콤비네이션을 했던 군에서 60명 중 2명에서만 AUR이 발생해서 3.3% 발생률을 보여줬습니다.
두 번째로 말씀드릴 것은 항콜린제가 남자 OAB에 urinary retention risk가 일반적으로 생각하는 것보다 적을 수 있다는 것입니다. 이를 타임즈 스터디에서 보면 콤비네이션 군에서 대부분의 parameter에 있어 증상개선을 보여줬습니다. tolterodine only 군에서는 urge urinary incontinent(UUI)에서만 증상개선을 보여줬고 tamsulosin only 군에서는 IPSS total과 IPSS voiding 두 가지 parameter에서만 증상 개선을 보여주고 있습니다.
이 스터디에서 내릴 수 있는 결론은 storage symptom이 심한 LUTS 남자 환자에서는 처음부터 콤비네이션 테라피를 시행하는 것이 효과를 높일 수 있습니다. 환자들에게 이 치료로 얼마나 좋아졌는가를 질문했을 때 플라시보 군에서는 61.7%, tolterodine only 군 65.6%, tamsulosin only 군 77.5%, 콤비네이션 군에서는 80%로서 네 군 중에서 플라시보 군과 통계적으로 유의적인 차이를 보이는 것은 콤비네이션 군이었습니다.
다음으로는 detrusor Overactive에 관련되는 여러 가지 peripheral receptor를 타깃으로 하는 agent에 대해서 말씀드리겠습니다. urothelium은 굉장히 복잡한 조절을 받고 있습니다. 그 중에서 voiding reflex의 efferent limb에 작용하는 agent로는 PDE5가 대표적입니다. 이와 관련해 현재 sildenafil, tadalafil, vadenafil 등 세 에이전트 모두 storage LUTS의 개선효과 있는 것으로 나타났으며 PDE1의 vinpocetine이 소규모 스터디에서 그 효과가 증명됐습니다.
패널 토의
항콜린제 병용보다 α차단제 단독치료 선호도 높아
잔뇨로 인한 수축, 초기 항콜린제 사용 난항 초래
◇홍성준 교수(좌장)= 이 시간에는 현실적으로 어떻게 적용하고 있고 실제로 환자한테 치료효과를 주고 있는지, 우리 스스로 궁금해 하고 있는 것이 무엇인지 짚어 보는 시간을 갖겠습니다. 우리가 토의할 첫 번째 케이스는 △남자 44세 △frequency, urgency, residual urine sense 내원 △6개월 전부터 시작해서 약 2년 정도 히스토리 △만성 C형 간염 △LUTS 치료를 최근에 받은 적 없음 △주요 증상은 frequency, nocturia, urgency 환자 입니다.
이러한 환자에 대해 진단과 관련한 투표를 해 본 결과 △OAB 76.3% △LUTS secondary to BPH with OAB 13.8% △LUTS secondary to BPH와 Detrusor hyperactivity with impaired contractility(DHIC)가 각각 5%씩 나왔습니다. OAB진단이 3/4이상 되는데, 더 이상의 추가 검사가 필요합니까?
◇이규성 교수= 이 경우는 IPSS를 다 보여주지 않고 voiding 점수 5점, storage 10점 이것만 보여줬습니다. storage symptom에서도 판단할 수 없습니다. 원래 voiding sum이 20점이고 storage sum이 15점인데 5점, 10점 나왔다는 건 BPH에 의한 secondary LUTS의 가능성이 거의 없다고 판단됩니다. 이 환자는 추가검사 없이 곧바로 치료에 들어가야 하겠습니다.
◇홍성준 교수(좌장)= 다음은 이 환자의 경우 선호하는 항콜린제 투표 결과 △디투르시톨 44.4% △베시케어 40% 순으로 나왔네요. 다음으로 bup-4가 11.1% 옥시크트윈이 4.4%로 소아에서 좀 많이 쓰는 것 같습니다. 베시케어가 근소한 차이로 2위를 했는데 출시된 지 얼마 안된 것을 감안할 때 홍보가 잘 된 것 같습니다. 다음에는 이정주 교수님께서 좌장으로 수고해 주시겠습니다.
◇이정주 교수(좌장)= 이번에 소개할 두 번째 케이스는 △63세 남성 △IPSS는 29점이었는데 storage symptom이 더 심함 △전립선은 30mg △PSA는 1.2 △Qmax는 17.1 △잔뇨는 77이었는데 이 환자의 경우에 여러분은 어떤 치료를 할 것인지 투표결과 △알파차단제 단독치료 45.6% △알파차단제+항콜린제 병행치료 30.4% △알파차단제+5ari 16.5% 등의 순으로 나왔습니다.
◇이규성 교수= 이 환자는 하루 배뇨횟수가 많은 것 같지는 않습니다. 처음 IPSS가 29에 bother score가 4였는데. 그때 voided volume 342ml에 최대 요류속도가 17ml/s였습니다. 이 환자는 처음에 OAB 증상이 있었고 항콜린제 치료 이후에 배뇨 증상이 나빠졌습니다. 배뇨일지로만 판단한다면 저는 이 환자가 frequency는 심하지 않고 nocturia가 심한 환자로 보입니다.
◇이정주 교수(좌장)= 이 환자의 경우에는 첫 케이스는 primary OAB 환자였습니다. obstruction이 없는 사례였는데 이 사례는 항콜린제를 주니까 악화돼 당황스러웠습니다. 이 환자의 결과는 아브람 그래픽 인덱스가 48.5 정도로서 실제로 obstruction이 있었던 경우로 이런 환자는 실제로 다른 치료를 빼야 한다고 생각합니다.
이번에 토의할 세 번째 케이스는 △75살 남자 △세뇨, 잔뇨, frequency, urgency, 요실금 등 증상이 심함 △bun은 36정도 △TRUS는 전립선은 20 △TZ Size 6.92cc △전립선 IPSS는 만점 △시간마다 소변을 보는 환자입니다.
이 케이스에 대한 치료법과 관련해 투표해 본 결과 △알파차단제 단독 60.5% △알파차단제+항콜린제 병행 26.7% △알파차단제+5ari 병행 8.1% 등의 순으로 나왔습니다.
◇김덕윤 교수= 알파차단제 단독치료를 선택한 이유는 잔뇨 때문인 것 같습니다. contractility 문제가 있으니까 일단은 항콜린제를 사용하기는 어려울 것 같습니다. 그리고 항콜린제를 사용한 것은 복합적인 증상을 보이는 환자이기 때문에 어느 방법이든 어렵지만 동시에 치료를 해서 짧은 시간 내에 증상을 호전시키고자 하는 목적이 있는 것 같습니다. 이 환자는 만점에 가까운, 최악의 환자입니다. 이런 경우에는 약물 치료는 문제가 있습니다. 이 환자는 거의 detention이 와 있는 상태이기 때문에 거기에 대한 대비를 해야 한다고 생각합니다.
◇이정주 교수(좌장)= 오늘 결론은 좀 미진한 부분이 있습니다. 여러분들이 전립선은 열심히 잘 봤는데 앞으로는 전립선만 보지 말고 방광도 보자는 것이 오늘의 결론입니다
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◇홍성준 교수(좌장)= 지난 가을 추계학회 때에도 bps 등을 하면서 배뇨장애, 특히 OAB 콘셉트가 많이 바뀌었습니다. 이것이 비뇨기과 의사인 우리를 먹여 살릴 것입니다. 그래서 신경을 더욱 많이 써야 한다고 봅니다. 감사합니다.
/ 정리= 박진형 기자 jhpark@bosa.co.kr
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