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‘엑셀론’ 파킨슨병 치매에도 좋은 효과 보여
파킨슨병 치매분야 세계적 석학 터키 Murat Emre 교수 초청 좌담회-

지난 10월 11일 부산 벡스코에서 열린 제27차 신경과학회 통합학술대회에서는 알츠하이머형 치매 치료제로 기존 경구용 대신 붙이는 치료제인 ‘엑셀론 패취’에 대한 임상 결과가 발표되어 주목받았다. 파킨슨병 치매 분야의 세계적 석학인 터키 Murat Emre 교수(Istanbul Faculty of Medicine 신경행동학)는 이날 한국노바티스 주최로 300여 명의 학회 관계자들이 참석한 가운데 열린 ‘알츠하이머병 관리의 진보’를 주제로 한 세틀라이트 심포지엄에서 엑셀론 패취형 치료제가 앞으로 경구용을 대체할 새로운 대체제로 각광 받을 것이라는 임상연구 결과를 발표했다.
Emre 교수는 그 동안 경구용 치료제는 매일 지속되는 투여의 방식이나 부작용 등을 갖고 있는데 반해 ‘엑셀론 패취’는 1일 1회 부착만으로도 약효를 24시간 지속적으로 전달할 수 있어 알약에 대한 환자의 부담과 부작용을 감소시켰다는 것이다. 실제 이날 공개된 ‘엑셀론 패취’의 임상결과, 알약과의 1일 전달 용량 비교를 통해 동등한 용량의 지속적인 전달 및 대부분의 환자에서 치료 적정 용량에 도달한 것으로 드러났다. 또한 도네페질과 비교시 더 나은 ADL이 유지됨이 입증됐으며, 구역질이나 구토 또한 3배나 적은 것으로 나타났다. 임상학자들은 이 같은 ‘엑셀론 패취’에 대해 환자들의 질환치료에 효율성을 더할 패치가 나와 선택의 폭이 넓어졌다는데 대해 공감했다.
특히 참석자들은 최근 개선된 캡슐치료제와의 차이점과 투약 후 나타나는 부작용 등 다양한 질의를 통해 궁금증을 해소하는 등 ‘엑셀론 패취’에 대해 큰 관심을 표명했다.
이날 좌장을 맡은 김재우 교수는 “최근에 알츠하이머병 치료제로 잘 알려진 아세틸콜린분해효소저해제(acetylcholinesterase inhibitor, AchEI)의 일종인 ‘엑셀론(리바스티그민)’이 파킨슨병 치매에도 좋은 효과를 보인다는 연구결과가 2004년 ‘New England Journal of Medicine’에 발표되면서 이에 대한 관심이 높아지고 있다”고 밝혔다.
이에 본지는 알츠하이머형 치매 및 파킨슨병 관련 치매 치료제로 지난해 11월 식약청의 허가를 받아 국내에 시판되고 있는 ‘엑셀론 패취’의 임상결과에 대한 독자들의 이해를 돕고자 Emre 교수의 특강 및 질의응답 내용을 요약, 3회에 걸쳐 지상중계 한다. <편집자 주>

▲ Emre 교수 Emre 교수

▲ 김재우 교수 김재우 교수

▲ 김상윤 교수 김상윤 교수

▲ 박경원 교수 박경원 교수

▲ 문소영 교수 문소영 교수

▲ 박미영 교수 박미영 교수

▲ 이은아 원장 이은아 원장

▲ 한설희 교수 한설희 교수

파킨슨병 치매 좌담회 질의응답

지난 10월 11일 부산 해운대조선호텔에서는 파킨슨병 치매 분야의 세계적인 석학 터키 Murat Emre 교수(신경행동학)와 국내 전문의들 간에 ‘파킨슨병치매’에 대한 좌담회가 열렸다. 다음은 이날 오고 간 질의응답 내용을 요약, 정리했다.

◇김재우 교수(동아의대•좌장): 오늘 Murat Emre 교수를 모시고 파킨슨병 치매(PDD)에 대해 토론하는 자리에 참석해주셔서 감사드립니다. 최근에 알츠하이머병 치료제로 잘 알려진 아세틸콜린분해효소저해제(AchEI)의 일종인 ‘엑셀론(리바스티그민)’이 파킨슨병 치매에도 좋은 효과를 보인다는 연구결과가 2004년 ‘New England Journal of Medicine’에 발표되면서 이에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 이 자리에는 파킨슨병과 치매 분야의 전문가들을 모시고 임상에서 경험하는 여러 문제들에 대해서 토의하는 시간을 가져보도록 하겠습니다.

◇손영호 교수(연세의대) : 파킨슨병치매를 파킨슨병(PD)과 알츠하이머병(AD)이 같이 공존하는 경우와 구별할 수 있는 신경심리소견이나 임상적인 특징이 있는지요?

◇Emre 교수 : 파킨슨병과 알츠하이머병이 같이 공존하는 것은 매우 드믄경우 입니다. 그렇지만 만일 있다면 치매는 알츠하이머병에 의해서 영향을 받을 것이므로 전두엽기능이 두드러지는 파킨슨병치매와는 달리 기억력 장애를 비롯한 뇌의 피질 증상이 두드러질 것입니다. 또한 PDD는 파킨슨병이 상당기간 진행된 후에 치매가 나타나지만 알츠하이머병과 파킨슨병이 공존하는 경우의 치매는 알츠하이머병의 증상이 발현하는 시기와 비슷할 것이라 추정할 수 있습니다.

◇손영호 교수(연세의대) : 앞의 질문과 연관해서 Pittsburgh compound B(PIB) 영상을 이용하면 두 질환을 감별하는데 얼마나 도움이 되는지요?

◇Emre 교수 : PIB 영상은 아밀로이드의 침착을 반영하므로 PDD에서는 아밀로이드의 침착이 높지 않은 반면, 알츠하이머병과 파킨슨병이 공존하는 경우에서는 상대적으로 높을 것입니다.

◇이원용 교수(성균관의대) : 파킨슨증상을 보이는 알츠하이머병 환자와 루이체치매(DLB) 혹은 PDD를 어떻게 감별할 수 있습니까?

◇Emre 교수 : 알츠하이머병에서도 파킨슨증상을 보일 수 있으며 대개는 질병이 상당히 진행된 후에 나타나고, 그 정도로 심하지 않은 것이 일반적입니다. 또한 안정시에 나타나는 떨림증(rest tremor)은 매우 드물고 행동이 느려지거나 근육의 경직현상이 더 흔합니다. 알츠하이머병의 초기에 뚜렷한 파킨슨증상을 보이면 DLB를 생각해야 하고 파킨슨병이라고 생각되는데 조기에 치매나 환시증상을 보이면 DLB를 생각해야 합니다.

◇박미영 교수(영남의대) : 파킨슨플러스(혹은 파킨슨증후군)에서도 치매를 보일 수 있다는 사실은 잘 알려져 있습니다. 이러한 경우 비록 임상양상은 파킨슨병과 다르지만 아세틸콜린을 비롯한 동반돼 있는 신경전달물질의 이상이나 그 병태생리를 고려할 때 치매증상을 보인다고 놀랄 일은 아닙니다. 따라서 AchEI가 이들 환자들에서도 도움을 줄 수 있을까요?

◇Emre 교수 : 루이체치매를 제외하고, 다른 파킨슨플러스에서의 AchEI의 효과에 대한 체계적인 연구는 없습니다. 일부 환자들에서 AchEI를 투여한 후의 결과를 보면 떨림증이 일부 환자에서 더 심해지는 등의 추체외로 증상을 악화시킬 뿐 인지기능을 뚜렷하게 호전시킬 수 있다는 결과는 듣지 못했습니다. 그러나 DLB의 경우에는 비교적 좋은 효과를 본다는 사실이 알려져 있는데 이는 DLB에서는 아세틸콜린의 기능이 현저하게 감소되어 있다는 사실과 관련이 있을 것으로 생각됩니다.

◇김재우 교수(동아의대•좌장) : 박 교수의 질문과 관련해 Emre 교수의 생각에 동의합니다. 국내에서는 아직 파킨슨플러스에 대해서 AchEI이 보험적용이 되지 않기 때문에 많은 환자들을 대상으로 AchEI를 사용해보지는 못했지만 개인적인 경험으로는 이들 질환에서 뚜렷한 효과를 발견하지 못했습니다. 그 이유는 이들 파킨슨플러스 질환에서도 아세틸콜린의 감소가 관찰되지만 파킨슨병과는 달리 피질병변도 같이 동반되어 있기 때문에 그것이 이들 질환에서 AchEI가 효과가 좋지 못한 이유 중의 하나가 될 수 있을 것으로 생각합니다.

◇김상윤 교수(서울의대) : 알츠하이머병과 파킨슨병 사이에 공통되는 어떤 병리학적 메커니즘이라도 있나요?

◇Emre 교수 : 알츠하이머병과 파킨슨병은 신경계질환에서 대표적인 퇴행성 질환이라고 할 수 있습니다. 알츠하이머병은 아세틸콜린의 부족이 주된 문제이고 파킨슨병은 도파민의 부족이 주된 문제입니다. 그러나 두 질환 모두에서 아세틸콜린과 도파민의 부족을 관찰할 수 있습니다. 또한 PD의 대표적인 병리소견인 루이체(Lewy body)가 AD에서도 드물지 않게 관찰되고 또한 AD의 대표적인 병리소견인 neuritic plaque도 파킨슨병에서 관찰됩니다. 특히 두 질환이 상당히 진행된 상태에서는 공통된 병리소견을 더 흔히 관찰할 수 있습니다.

◇박경원 교수(동아의대) : 중등도 및 중증 알츠하이머병 환자에서 관찰되는 파킨슨 증상을 조절하기 위해서는 어떤 약물치료를 선택하는 것이 도움이 될 수 있나요?

◇Emre 교수 : 일반적으로 파킨슨병과는 달리 중등도 및 중증 알츠하이머병 환자에서 보이는 파킨슨증상은 주로 행동이 느려지는 증상과 경미한 근육의 경직 및 보행 장애입니다. 이런 경우에는 주로 레보도파를 소량부터 시작해 약물 반응에 따라 서서히 증량하는 것이 좋습니다. 도파민 효현제나 다른 기전의 항파킨슨병 약제는 될 수 있으면 함께 쓰지 않는 것이 좋습니다.

◇박건우 교수(고려의대) : PDD vs AD 또는 PDD vs PD에 있어서 일상생활 수행능력(ADL) 기능의 차이에 대해서 언급하신다면?

◇Emre 교수 : 현재까지는 파킨슨병치매에서 보이는 일상생활 수행능력과 알츠하이머병 환자에서 보이는 일상생활 수행능력의 차이에 대해서는 알려진 바가 없습니다. 다만 알츠하이머병 환자에서 육체적 운동 능력보다는 지적 활동 혹은 기억력과 연관된 일상생활 수행능력에서 보다 현저한 저하를 보인다고 유추할 수 있습니다. 이에 대한 자세하고도 광범위한 연구가 필요합니다.

◇고성범 교수(고려의대) : AD, PDD 그리고 DLB 사이에 AchEI의 약효차이가 있는지요?

◇Emre 교수 : AD에서의 AchEI의 효과는 가장 먼저 잘 알려져 있고 많은 연구가 돼 있습니다. 이 자리에서 자세히 언급을 하지는 않겠습니다. 최근에는 PDD에서의 AchEI의 효과에 대한 결과들이 발표되고 있습니다. 특히 PDD에서의 엑셀론(리바스티그민)의 효과에 대해서는 2004년 본인이 제1저자로 발표한 ‘NEJM’에 잘 설명돼 있습니다. DLB에서의 AchEI의 약효도 최근의 결과들을 보면 그에 못지않습니다. DLB와 PDD에서의 아세틸콜린 기능의 감소가 AD에서 보다 더 두드러져 있다는 사실은 잘 알려져 있고 따라서 이들 질환들에서의 AchEI에 대한 효과도 AD에 못지않을 것으로 추정됩니다.

◇김재우 교수(동아의대•좌장) : Emre 교수의 의견에 동의하지만 DLB와 PDD에서의 아세틸콜린 기능의 감소가 AD에서 보다 더 두드러져 있다는 사실만으로 AchEI에 대한 반응이 이들 DLB와 PDD 질환에서 더 나을 것이라고 추정하는 것은 위험할 수 있습니다. 왜냐하면 DLB와 PDD에서 아세틸콜린 기능의 감소가 AD보다 두드러져 있지만 각각의 질환들에서 아세틸콜린 시스템이 인지기능에 기여하는 정도가 다르기 때문입니다. 즉, 다른 여러 가지 요인들이 인지기능저하에 관여하고 있다는 점입니다. 그리고 개인적인 경험으로는 PDD에서의 AchEI에 의한 인지기능 향상정도가 AD나 DLB보다 더 크다고는 생각되지 않습니다.

◇문소영 교수(아주의대) : 새롭게 진단된 DLB 환자가 인지기능저하와 파킨슨증상 그리고 환시를 보인다면 이 환자에게 우선 어떤 약을 쓰겠습니까. 그리고 환시가 사라지지 않는다면 그 다음 약제로 무엇을 선택하겠습니까?

◇Emre 교수 : 일단 ‘엑셀론’을 사용합니다. 그리고 파킨슨증상에 대해서는 의사가 진찰상 이상 소견을 발견하더라도 환자가 일상생활에 별 이상을 호소하지 않으면 약을 꼭 처방할 필요는 없다고 생각합니다. 혹시 환자가 이 때문에 불편함을 호소하면 레보도파 100mg bid 혹은 tid로 쓸 수 있겠습니다. 그러면서 반응을 보면서 차차 증량을 시도합니다. 환자가 ‘엑셀론’의 처방 후에도 계속 환시를 호소하는 경우에는 ‘퀘티아핀(quetiapine)’이 좋다고 생각합니다. 환자에 따라서 25mg부터 시작해 용량을 증가시켜보지만 환자마다 효과를 보이는 용량과 부작용을 보이는 용량이 다릅니다. clozapine은 자주 혈액검사가 필요하기 때문에 번거롭습니다. olanzapine이나 rispedal 등은 잘 쓰지 않습니다.

◇한설희 교수(건국의대) : 여러 가지 cholinesterase inhibitor중에서 왜 ‘엑셀론’만 파킨슨병치매나 루이체치매 환자에게 효과가 있는가. 다른 약제들은 그러한 효과가 없는가요?

◇Emre 교수 : 파킨슨치매 또는 루이체치매 효과에 관한 작용기전이 아직 명확하게 밝혀진 바는 없지만 ‘엑셀론’은 acetylcholinesterase 이외에 butylcholinesterase도 동시에 억제하는 2중적인 약리작용이 있다는 점과 그간의 연구에서 ‘엑셀론’만이 대규모 이중 맹검 임상시험에서 유의한 임상 효과가 검증됐기 때문입니다.

◇이은아 원장(헤븐리병원) : 알다시피 알츠하이머병이 진행되면 인지기능의 악화뿐만 아니라 파킨슨병에서 관찰되는 무동작-경직과 같은 신체적인 증상도 나타납니다. 첫 번째 질문은 중증 AD 환자가 파킨슨증상을 보일 때 레보도파를 사용해본 경험이 있는가 이고, 두 번째 질문은 혈관성치매 환자나 파킨슨증상을 보이는 중증의 AD환자에서 리바스티그민의 효과는 어떤가 하는 것입니다.

◇Emre 교수 : 첫 번째 질문에 대해서는 앞에서도 이야기 했지만 대부분 레보도파에 뚜렷한 반응을 보이지 않는 경우가 대부분입니다. 간혹 반응을 보이는 환자가 있지만 약효반응이 지속적이지 않으면 레보도파 사용을 중단하라고 권하고 싶습니다. 중증 AD 환자에게 ‘엑셀론’을 사용해서 좋지 않은 경험을 해본 적이 있는데 이것이 부작용에 의한 것인지를 확인해보지는 못했습니다. 그러나 위약과 비교해서 더 흔히 나타나는 것을 확인해본 경험이 있기 때문에 주의 깊게 살펴볼 필요가 있습니다. 혈관성치매 환자들을 대상으로 이탈리아에서 진행된 연구에서는 ‘엑셀론’이 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 혈관성치매에서의 ‘엑셀론’의 효과에 대한 연구는 아직까지 많지 않고 연구결과가 서로 다르기 때문에 더 많은 환자들을 대상으로 추적해볼 필요가 있습니다.

◇김재우 교수(동아의대•좌장) : 지금까지 임상에서 여러 선생님들이 경험하셨던 내용을 중심으로 토의를 했습니다. 파킨슨병 치매에서의 ‘엑셀론’의 효과에 대해서는 아직 국내에서의 경험이 많이 부족한 상태입니다. 향후 체계적인 임상연구를 통하여 국내에서의 좋은 결과를 기대해 봅니다.

/ 정리= 한석영 기자

[특별대담]한 설 희 대한치매학회 회장

국내 알츠하이머 치매 40%-혈관치매 40% 차지

인구의 급속한 고령화 등으로 인해 국내 치매 인구수가 향후 5~10년 이내에 40만~80만 명으로 증가할 것으로 예상되면서 치매 환자의 효율적인 관리를 위한 의료기관 종별 유기적인 협조 및 정부가 참여하는 효율적인 치매통합관리시스템의 마련이 요구되고 있다. 특히 국내 치매환자들 중 상당수는 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 골다공증에 노출되어 있어 1차 의료기관과 3차 의료기관, 전문요양기관의 유기적인 협조체계가 무엇보다 중요시 되고 있다. 이러한 시점에서 대한치매학회 한설희 회장(건국의대 신경과 교수•사진)과 특별 대담을 통해 신경과 전문의와 일선 개원의들에게 도움을 주기 위해 국내 치매 환자의 현황 및 효율적인 관리 그리고 최신 치료동향 등에 대해 요약, 정리했다. <편집자 주>

▲ 한설희 회장 대한치매학회

◇치매의 예방이 갖는 의미는= 치매는 유전성이 굉장히 높습니다. 직계가족이 치매환자일 경우에는 치매 발병 위험이 상당히 높아지고, 치매 발생 취약 유전자인 아포E 지단백(Apolpoprotein E, APOE)의 경우 어머니로부터 4형, 아버지로부터 4형을 모두 물려받아 APOE 4/4를 유전자로 가지면 알츠하이머병 발병률이 15배 높아집니다. APOE 2/4, 3/4와 같이 둘 중 하나만 가지고 있어도 3~5배 정도 높아집니다. 하지만, 부모 모두로부터 2형을 물려받으면 알츠하이머 발병 가능성이 상당히 낮아지는 것으로 알려져 있습니다. 나이도 중요한 요소로, 유전과 환경적 요소가 함께 맞물릴 상태에서 혈관 위험 인자까지 겹칠 경우에는 치매에 걸릴 확률이 굉장히 높아진다고 볼 수 있습니다. 하지만 최근 들어, 적극적인 두뇌활동이 치매 진행의 방어기제로 작용한다는 연구결과가 있습니다. 즉, 서예, 그림 그리기, 손뜨개질 같은 손과 머리를 함께 쓰는 행동들이 치매 예방에 효과적이라는 연구가 있습니다.

◇국내 치매 환자의 현황은= 부분 이뤄지고 있지만 전수 조사는 못했습니다. 데이터가 어떤 척도를 가지고 측정했느냐에 따라 달라져 복지부의 수주를 받아서 치매 임상연구소가 올해로 5년째 전국 규모의 데이터베이스 작성을 하고 있습니다. 대개 노인인구를 10%로 잡고 보면 38만 명에서 40만 명 정도의 치매 환자가 있을 것으로 추정됩니다. 그러나 이중 15%정도만이 실제로 병원에 한번이라도 진료를 받았다고 볼 수 있습니다.

◇치매환자의 효과적인 관리방안은= 미국은 70%가 가정 간호를 하고 있지만, 국내는 환자요양을 대부분 가정에서 진행하고 있습니다. 암, 심장병, 뇌졸중과 더불어 사망원인 4위를 차지하는 것이 알츠하이머병입니다. 하지만 경제적 손실로는 암, 심장병, 알츠하이머가 3위에 달합니다. 보호자가 항상 옆에 있어야 하니, 정상적인 경제 활동이 불가능해 경제적 타격 또한 큽니다. 이들 환자에 대한 정부 지원이 확대돼야 할 것입니다.

◇알츠하이머와 파킨슨병의 차이는= 알츠하이머는 인지기능에 따른 신경전달 물질의 결핍에 따른 것입니다. 인지기능에 필요한. 물질을 만들어 내는 세포가 죽어서 없어진 것이 알츠하이머입니다. 파킨슨병은 운동에 필요한 신경 전달 물질이 없는 것을 말합니다. 작용하는 신경 전달물질도 아세틸콜린과 도파민으로 다르고 치료 방법도 다릅니다. 파킨슨병 환자의 특징으로는 운동기능이 저하되는 것입니다. 수전증이 나타나고, 잘 넘어지는 등 운동 신경이 굉장히 나빠지는 증상을 보입니다. 이것이 오래 진행되면 양 증상이 중간에서 만납니다. 알츠하이머병 환자도 오래 가면 운동에 대한 기능이 나빠집니다. 파킨슨병 환자 중 1/3은 알츠하이머병을 앓고 있습니다.

◇치매 치료제의 종류와 효능은= 치매 치료는 인지치료와 행동장애치료 등 크게 둘로 나눌 수 있습니다. 치매는 신경전달 물질, 아세틸콜린이 70% 정도 사라졌다고 볼 수 있으며, 남은 것도 일정 비율이 재사용을 위해서 바로 파괴됩니다. 치료제는 적게 나오지만 분비되는 효소 파괴를 억제하는 것입니다. 그래서 그것을 콜린 분해효소 억제제라고 하고, 엑셀론, 레미넬 같은 약들이 그런 류에 속합니다.
이외에도 신경세포 보호 효과와 아세틸콜린 분비 효과가 있는 약이 있습니다. 증상 개선 효과가 있습니다. 현재 개발되고 있는 것 중에 제일 많은 부분을 차지하는 것이 알츠하이머병의 발병 원인인 아밀로이드 단백 생성을 억제하는 것입니다. 아밀로이드 단백 생성을 억제하거나 이미 생성된 것을 없애는 방법이라든지, 생성됐지만 독성을 못 갖게 하는 것 등 다양하게 개발 중입니다.

부모 중에 치매가 있는 사람, 유전형에서 고위험 군으로 분류되는 사람, 교통사고 당했거나 의식을 잃을 정도로 심한 충격을 받은 사람들은 젊어서부터 예방 백신를 맞아야 합니다. 현재 다국적 회사에서 부작용이 적은 약을 만들어서 빠르면 올해, 늦어도 내년 초에는 예방주사 임상 연구가 시작이 될 것으로 보입니다. 국내 고령 환자들은 최소 3~4가지 질환을 가지고 있습니다. 고혈압, 관절염, 당뇨 환자들은 치매치료제 이전에 이런 약을 모두 복용하고 있습니다. 적어도 3~5종류의 약을 먹고 있으며, 대부분 치매 약들은 위장장애 부작용을 가진 경우가 많습니다. 헛구역질을 하거나 토하거나 체중 감소등이 동반됩니다. 또 몸무게가 빠지면 일단은 체력도 저하되지만, 대부분 연구에서 인지 기능이 떨어지는 것으로 나타납니다. 따라서 고령자의 체중감소는 위험합니다. 어떤 약물의 경우 관절약처럼 일정시간 붙이는 패치로 만든 회사가 있어서 복용으로 생기는 부작용을 막을 목적으로 피부에 붙이기도 합니다.

◇패치나 분해정의 특징이 있다면= 패치형은 손이 안 닿는 곳에 붙이니까 확실히 약을 쓸 수 있다고 보이며, 신속 붕해정도 출근 전에 섭취를 할 수 있으니 약화 사고를 줄일 수 있습니다. 특히 패치형 같은 경우에는 경구용보다 많이 먹거나 적게 먹는 부작용을 막게 되는 장점이 있습니다.

◇미래 치료제 개발 현황은= 현재 소아마비 백신은 입을 통해 섭취하는 것이 많습니다. 구강용 백신도 많이 개발되고 있고, 레이저 스프레이, 코 점막에 뿌리는 스프레이도 개발 중에 있습니다. 또한 실제적이고 효과가 좋은 방법으로 어렵고 돈도 많이 들지만, 뇌 속에 죽은 신경세포의 원활한 재생을 위해 환자의 피부 조직에서 섬유 세포를 꺼내어 유전 조작을 통해 이식하는 방법이 있습니다. 미국 FDA에서 현재 임상시험을 진행 중에 있습니다. 줄기 세포를 이용한 치료도 활발히 진행되고 있습니다.
/ 대담= 한석영 기자 quartz@bosa.co.kr