‘리바스티그민 패치’ 알츠하이머병 최초 경피 치료제
-파킨슨병 치매분야 세계적 석학 터키 Murat Emre 교수 초청 특강-
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| ▲지난달 11일 부산 벡스코에서 열린 신경과학회 통합학술대회에서는 새로운 유형의 알츠하이머 치료제 ‘엑셀론 패취’가 선보여 주목을 받았다. |
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| ▲ Murat Emre 교수 |
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| ▲ 한설희 교수 |
지난 10월 11일 부산 벡스코에서 열린 제27차 신경과학회 통합학술대회에서는 알츠하이머형 치매 치료제로 기존 경구용 대신 붙이는 치료제인 ‘엑셀론 패취’에 대한 임상 결과가 발표되어 주목받았다. 파킨슨병 치매 분야의 세계적 석학인 터키 Murat Emre 교수(Istanbul Faculty of Medicine 신경행동학•왼쪽)는 이날 한국노바티스 주최로 300여 명의 학회 관계자들이 참석한 가운데 열린 ‘알츠하이머병 관리의 진보’를 주제로 한 세틀라이트 심포지엄에서 엑셀론 패취형 치료제가 앞으로 경구용을 대체 할 새로운 대체제로 각광 받을 것이라는 임상연구 결과를 발표했다.
Emre 교수는 그 동안 경구용 치료제는 매일 지속되는 투여의 방식이나 부작용 등을 갖고 있는데 반해 ‘엑셀론 패취’는 1일 1회 부착만으로도 약효를 24시간 지속적으로 전달할 수 있어 알약에 대한 환자의 부담과 부작용을 감소시켰다는 것이다. 실제 이날 공개된 ‘엑셀론 패취’의 임상결과, 알약과의 1일 전달 용량 비교를 통해 동등한 용량의 지속적인 전달 및 대부분의 환자에서 치료 적정 용량에 도달한 것으로 드러났다. 또한 도네페질과 비교시 더 나은 ADL이 유지됨이 입증됐으며, 구역질이나 구토 또한 3배나 적은 것으로 나타났다. 임상학자들은 이 같은 ‘엑셀론 패취’에 대해 환자들의 질환치료에 효율성을 더할 패치가 나와 선택의 폭이 넓어졌다는데 대해 공감했다.
특히 참석자들은 최근 개선된 캡슐치료제와의 차이점과 투약 후 나타나는 부작용 등 다양한 질의를 통해 궁금증을 해소하는 등 ‘엑셀론 패취’에 대해 큰 관심을 표명했다.
이날 좌장을 맡은 건국대병원 한설희 교수<신경과•오른쪽>는 “그동안 치매치료에 있어 수년간 같은 치료법을 고수해 복용 방법이나 양에 대한 어려움이 많았다”며 “이번 Murat Emre 교수가 소개한 이 제제가 그동안의 단점을 보완하고 향후 알츠하이머형 치매 치료에 주류를 이룰 것 같다”고 전했다.
이에 본지는 알츠하이머형 치매 및 파킨슨병 관련 치매 치료제로 지난해 11월 식약청의 허가를 받아 국내에 시판되고 있는 ‘엑셀론 패취’의 임상결과에 대한 독자들의 이해를 돕고자 Emre 교수의 특강 및 질의응답 내용을 요약, 3회에 걸쳐 지상중계 한다. <편집자 주>
<표 14> Reasons for Discontinuation Due to Adverse Events
<표 16> Skin Tolerability
<표 18> IDEAL Caregiver Characteristics
<표 20> Reasons for Caregiver Preference for the Patch
<표 22> IDEAL Open-Label Extension Study: Nausea and Vomiting in Weeks 1-4
<표 24> IDEAL Open-Label Extension Study: No Unexpected Safety Issues
<표 26> Study population: 261 patients from 50 centres in the USA
<표 28> The majority of patients(> 75% in each group) showed no decline on the CGIC
<표 30> One-step Increase to Target Dose
<표 32> Where to Apply Rivastigmine Patch |
<표 15> No Unexpected Safety Issues
<표 17> Patch Adhesion Rating-Caregiver Report
<표 19> Preference for Transdermal Patch versus Capsule Overall
<표 21> Preference for Transdermal Patch versus Capsule: Following Schedule
<표 23> IDEAL Open-Label Extension Study: Most Frequent Adverse Events
<표 25> The SWAP Study(SWitch from Aricept to Patch)
<표 27> Both Switching Paradigms Well Tolerated: Low Incidence of GI AEs
<표 29> Rivastigmine Patch Drug Release Rates
<표 31> Algorithm for Switching to Rivastigmine Patch |
▲가장 빈번하게 나타나는 부작용=
가장 흔하게 나타나는 위장관 부작용<표 14>으로 오심, 구토, 설사가 있습니다. 이중 오심과 구토는 9.5mg/24h 패치 군에서보다 12mg/day 캡슐 군이 3배 정도 많이 발생하였습니다(9.5mg/24h 패치 군: 오심 7.2%, 구토 6.2%; 12mg/day 캡슐군: 오심 23.1%, 구토 17.0%). 9.5mg/24h 패치를 사용한 군에서 오심과 구토가 발생한 정도는 위약군과도 비슷한 수준이었습니다.
▲심각한 부작용으로 인해 약을 중단하는 경우는 위약군과 다른 모든 군이 비슷했습니다
<표 15>.▲피부 내성(skin tolerability)= 패치를 사용할 때 나타날 수 있는 다른 잠재적 부작용으로 피부 자극을 들 수 있습니다.
이는 니코틴이나 에스트로젠 패치에서도 나타나는 문제입니다. 리바스티그민 패치를 사용했을 때 통증, 부종, 발적 등의 피부 반응은 매우 가볍거나 미미한 정도였습니다<표 16>.
▲접착정도(Patch Adhesion Rating)= 수영이나 샤워 중에도 패치가 잘 접착되어 있는지를 평가해 봤는데, 약 95%에서 완전히 그대로 접착력을 유지하거나 끝부분이 살짝 벗겨진 정도로 접착력이 양호했습니다<표 17>.
엑셀론 패취- IDEAL 연구, 간병인 선호도
간병인은 여자가 2배 정도로 많았고, 주로 배우자와 자녀였으며 이외에도 형제, 친구, 부모, 자원 봉사자 등이 있었습니다<표 18>.
리바스티그민 패치와 리바스티그민 캡슐에 대한 간병인의 선호도를 조사해본 결과 치료 경과가 진행될수록 패치에 대한 선호도가 증가하였습니다. 치료 8주에 패치에 대한 선호도가 68%였던 것이 치료 24주가 되면서 72%로 증가하는 양상을 보였습니다<표 19>.
캡슐보다도 패치를 선호하는 이유에 대해서는 가장 많은 사람들인 43%가 “투약 일정을 따르기 쉬워서”라고 응답했고, 40%는 “사용하기가
용이해서”, 그 다음으로 13%는 “환자 스스로가 충분히 사용 방법을 따를 수 있어서”, 12%는 “부작용이 적어서”, 5%는 “쉬워서”라고 답했습니다<표 20, 표 21>.
IDEAL을 연장하여 실시한 개방실험 시기
이중맹검 연구를 마치고 환자들에게 28주간의 연장된 개방실험(open-label extension)에 참여할 수 있는 자격을 주었습니다. 개방실험 연구(Open-label phase)의 일차적인 목표는 리바스티그민 패치의 장기간 안정성과 내성 평가입니다.
모든 환자들에게 이전의 이중맹검 연구시에 어떤 집단에 속했는지와 관계없이 개방실험연구(open-label)방식으로 리바스티그민 패치를 투여했습니다.
환자들에게 곧바로 9.5mg/24h 패치를 투여했 습니다. 28주까지 투여 이후13.3mg/24h로 증량하였고, 다시 투여 32주에 17.4mg/24h로 증량했습니다.
연구에 참여했던 80.9%의 환자들은 연구종료 시까지 패치를 유지했으나 19.1%는 중간에 투여를 중단했습니다.
위약군에서 곧바로 9.5mg/24h 패치를 투여한 환자군은 다른 군에 비해 오픈 라벨 확장 연구 1~4주 사이에 구토와 오심을 4배 가량 많이 호소하였습니다<표 22>.
전체적인 부작용의 빈도는 이중맹검 연구시의 부작용과 비슷하였습니다<표 23>.
안전성 면에 있어서 추가적인 심각한 부작용은 없었습니다<표 24>.
SWAP 연구: 아리셉트, 패치로 스위치
이 연구는 어떻게 도네피질(아리셉트)에서 리바스티그민으로 약물을 스위치 하는가를 알아보기 위해 미국에서 시행하였습니다.
연구는 최근에 도네피질을 복용하거나 혹은 도네피질과 메만틴을 함께 복용한 262명의 알츠하이머병을 앓고 있는 환자를 대상으로 하였습니다. 대상자를 무작위로 두 집단으로 나눈 뒤 open label study로 시행되었습니다.
한 군은 약물이 빠져나갈 수 있도록(washout) 일주일간의 기간을 가진 뒤 패치를 투여하였고, 다른 한 군은 도네피질 중단 직후에 곧 바로 패치를 투여하였습니다. 패치는 처음에는 4.6mg/24hr로 4주간 투여한 뒤 이후 목표요량인 9.5mg/hr로 증량하여 20주간 관찰하였습니다<표 25>.
연구에 참여한 대상자의 평균 연령은 75세 가량 되었고 여자가 남자보다는 많았습니다<표 26>.
연구결과 심각하다고 사료되는 부작용은 없었으며, 시간을 갖고 약물을 스위치 한 그룹보다 곧바로 스위치 한 그룹에서 약간 더 많이 오심과 구토를 보고하였습니다<표 27>.
약물의 효능을 알아보기 위해서 CGIC를 비교한 결과 집단에 관계없이 최소한 50%의 환자들은 증상의 변화가 없었으며, 약 1/4의 환자들은 증상이 호전되었습니다<표 28>.
마지막으로 리바스티그민의 임상적 양상에 대해서 언급하도록 하겠습니다.
리바스티그민 임상적 양상
▷리바스티그민 패치 9.5mg/24h의 크기는 1 유로 동전크기로 작습니다. 패치 4.6mg/24h의 크기는 5cm2이며, 패치 9.5mg/24h의 크기는 10cm2입니다<표 29>.
▷패치를 투여할 때는 전날 붙인 패치가 여전히 작용할 수 있으므로 전날의 패치를 떼고 당일 투여할 패치를 붙이도록 합니다.
패치를 시작할 때는 패치 4.6mg/24h으로 4주간 투여한 뒤 목표 용량에 해당하는 패치 9.5mg/24h를 투여하도록 합니다<표 30>.
만약 환자가 이전에 경구로 6mg/day 리바스티그민을 복용하고 있었던 경우는 패치.6mg/24h로 시작하고, 6~12mg/day 리바스티그민을 복용하고 있었던 경우에는 곧바로 패치 9.5mg/24h를 투여하도록 합니다<표 31>.
▷도네피질에서 리바스티그민 패치를 투여할 때는 부작용 발생을 줄이기 위해서 1주간의 기간을 두고 투여하는 것이 좋습니다.
▷리바스티그민 패치는 등, 허리, 상완, 흉부 중 한 곳에 붙이도록 합니다. 내성의 문제가 있으므로 한 장의 패치만 붙이도록 하며, 목욕과 같은 일상적인 활동은 할 수 있습니다<표 32>.
결 론
▷리바스티그민 패치는 알츠하이머병에 대한 최초의 경피 치료제입니다.
▷리바스티그민 패치는 위약에 비해 효능이 뛰어나며 경구용 캡슐제제와도 효능이 비슷합니다.
▷목표 용량인 패치 9.5mg/24h는 효능이 캡슐 12mg/day와 비슷하고, 오심과 구토 부작용은 3배 적습니다.
▷패치는 피부 자극이 적으며 접착력이 양호합니다.
▷경피 패치는 알츠하이머병 치료에 있어서 효능이 뛰어나고 안전하며 편리하게 리바스티그민을 투여하는 방법입니다.
▷IDEAL 연구를 기반으로 미국에서는 알츠하이머병과 파킨슨병에 동반된 치매에 리바스티그민 패치를 투여하는 것이 승인되었고, 유럽에
서는 알츠하이머병에 투여하는 것이 승인되었습니다.
/ 정리= 박진형 기자