facebook twitter rss 모바일웹

지역사회 획득성 폐렴 (CAP)관리에 대한 최신지견

종근당, 그로스만 교수 초청 심포지엄
‘아벨록스’ 치료효과 임상결과 발표

CAP(지역사회획득성 폐렴) 관리에 대한 세계적 최신지견을 교류하는 자리가 있어 화제다.
종근당(사장 박선근)은 지난 6월 24일 서울 JW메리어트호텔 그랜드볼룸에서 호흡기 감염분야의 세계적인 권위자인 캐나다 토론토대학 로날드 그로스만 교수를 초청해 심포지엄을 개최했다.
그로스만 교수는 토론토대 의대 교수와 캐나다 온타리오의 Credit Valley Hospital에서 학장으로 근무하고 있으며, CAP관리에 대한 미국과 캐나다의 가이드라인 제정, 만성폐쇄성폐질환의 급성 악화에 대한 국제 가이드라인 제정에 참여한 호흡기 질환 전문가.
이번 심포지엄에서 그로스만 교수는 가이드라인 통합의 배경 설명과 함께 지역사회획득성 폐렴 관리에서 퀴놀론의 역할을 강조했다.

이와 함께 아벨록스의 처방이 가장 효과적이고 치료비용도 저렴한 결과를 얻을 수 있다는 임상결과도 발표해 참석자들의 관심을 끌었다.
한편 200여명이 참석한 이날 심포지엄에는 안철민 연세의대 교수(대한결핵 및 호흡기학회장), 우주인 대한감염학회장 등 관련 전문가들이 배석해 심포지엄에 대한 높은 관심을 나타냈다.
이날 종근당 박선근 대표이사는 “아벨록스의 국내 출시이래 보여준 많은 관심에 따라 이번 심포지엄을 준비했다”며 “이를 통해 국내 호흡기 감염 분야의 발전에 도움이 되었으면 한다”고 밝혔다.
좌장을 맡은 안철민 회장도 “호흡기 분야의 권위자로부터 최신지견을 듣게 되는 귀한 자리였다”라며 “쉽지 않은 임상시험에서 의미있는 결과를 냈다는 점을 높이 살만하다”고 밝혔다.

강연이 끝난 뒤에도 참가자들은 질의응답 시간을 이용해 한국에서의 임상 적용 여부와 치료 효과 기간, 데이터의 안정성 등에 대한 궁금증을 쏟아내기도 했다.
한편 종근당 아벨록스는 독일 바이엘이 개발한 퀴놀론 항균제로 현재 경구용제제는 104개국에서, 주사용제제는 78개국에서 승인돼 약 7500만명이 치료를 받고 있는 제품.
특히 아벨록스는 빠른 증상 경감, 짧은 투여기간, 임상적 회복률 등에서 우수성을 보이며 만성기관지염의 급성악화, 지역사회획득성폐렴, 급성세균성 부비동염 등에 효과적인 최신 항생제로 평가 받고 있다. / 박진형 기자 jhpark@bosa.co.kr

▲ 종근당은 최근 서울 JW메리어트호텔에서 호흡기계의 세계적 권위자인 캐나다 토론토의대 로날드 그로스만 교수를 초청 심포지엄을 개최했다. 이날 심포지엄에서 그로스만 교수는 미국 학회의 가이드라인 변경 설명과 CAP관리에서 퀴놀론제제의 역할을 강조했다.

캐나다 토론토의대 로날드 그로스만 교수 초청 특강

CAP에서 플루오로퀴놀론 제제 위치
- 美 흉부·감염학회 CAP 가이드라인 변경 이유 -

이번 모임의 목적은 최근 미 흉부 및 감염학회에서 만든 가이드라인에 관해 알리고자 하는 것이다. 사실 이 과정은 매우 힘든 과정이기도 했다.
먼저 4가지 질문을 한다면 첫째, 과연 플루오로퀴놀론 제제가 폐렴을 유발하는 박테리아를 제거하는데 매우 효과적인가? 둘째, 약제 내성을 갖는 폐렴구균 같은 약제 내성균에 플루오로퀴놀론 제제는 효과가 있는가? 셋째, 비용대비 효과적인가? 넷째, 미래의 우리자녀들과 손자들에게까지 사용할 수 있도록, 이 계열의 항생제를 어떻게 보존할 수 있는가?

우리가 폐렴에 관심을 갖는 것은 이 질환이 미국, 캐나다 등 선진국에서조차 주요사망원인 중 6번째를 차지하고 있기 때문이다.
무엇보다 외래에서 치료받는 폐렴환자의 사망률은 1%이지만, 일단 환자가 중환자실에 입원해 치료받는 경우는 사망률이 30~40%로 급증한다는 것은 주목해야 될 부분이다.
이러한 사망률을 낮추기 위해선 먼저 적절한 항생제를 선택하는 법을 숙지해야한다. 특히 사망률과 관련된 원인 중에서도 부적절한 초기 항생제 선택이 가장 큰 원인이 되고 있다. 따라서 초기 치료시 적절한 항생제 선택이야말로 폐렴환자의 운명을 결정하는 가장 큰 부분이라고 할 수 있다.
또 항생제를 얼마나 빨리 투여하는가에 따라 사망률이 변하는 것을 알 수 있다. 병원 도착 후 4시간 이내에 적절한 항생제를 투여할 경우, 그 이후 투여한 경우보다 사망률이 유의하게 감소됐다.

일단 북아메리카의 지역사회 획득성 폐렴치료 가이드라인(외래환자의 경우)을 보면, 1)이전에 건강했던 환자로서 ①최근 항생제를 사용하지 않은 경우: 아크로라이드 계열 또는 독시사이클린을 사용한다. ②최근 3개월 이내 항생제를 사용한 경우: 호흡계 플루오로퀴놀론을 사용하거나 진보된 마크로라이드 계열+베타락탐계 항생제를 사용한다.
2)만성폐쇄성 폐질환, 당뇨와 같은 중대한 동반질환이 있는 경우는 ①최근 항생제를 사용하지 않은 경우: 베타락탐계와 마크로라이드계의 병합요법이나 호흡계 플루오로퀴놀론 단독요법을 사용한다. ②최근 항생제를 사용한 경우: 호흡계 플루오로퀴놀론 또는 진보된 마크로라이드 계열과 베타락탐의 병합요법을 사용한다.

현실적으로 마크로라이드계에 내성을 갖는 폐렴구균이 25% 이상을 차지하고 있기 때문에 호흡계 플루오로퀴놀론 제제를 선택하게 된다.
그러면 무엇이 호흡계 플루오로퀴놀론 제제인가? 2000년도 정의에 의하면 ①Gemifloxacin(제미플록사신) 320mg ②옥시플록사신 400mg ③레보플록사신 750mg 이상인 경우이며 싸이플로 플록사신과 500mg의 레보플록사신은 호흡계 플루오로퀴놀론 제가 아니다. 따라서 이 가이드라인 치료에 사용해서는 안된다.
체외 폐렴구균에 대한 활동성을 비교해보면 가장 약한 활성도(활동성)를 갖는 Levo가 1MIC(농도)일 때 활성도는 Moxi의 경우 0.25MIC에 해당하며 가장 강력한 Gemi의 경우 0.03MIC의 농도에 해당한다.

Doem 등에 의하면 각종 퀴놀론 제제 및 농도에 따른 폐렴 구균에 대한 MIC 비율을 비교해볼 때, 폐렴구균의 제균에 대해 ‘Cipro 750mg 하루 2번’은 효과가 없으며 ‘Levo 500mg 하루 1번’은 효과를 예견할 수 없어 권장되지 않는다.
‘Levo 750mg 하루 한 번’은 효과는 있으나 ‘Gati 400mg 하루 한 번’과 ‘Moxi 400mg 하루 한 번’에 비해서 상대적으로 효력이 미약하다.
또 한 가지 중요한 것은 감염된 곳의 약물농도인데, 약물주입 24시간 후 폐포의 대식세포 내 약물농도를 보면 Moxifloxacin을 투여한 경우가 32.8mg/dl로 Levofloxacin을 투여했을때의 8.2mg/dl보다 월등히 높은 것을 알 수 있다.

1999년 Glenson 등의 발표에 따르면 1만 2945명의 폐렴 환자를 대상으로 항생제를 투여했을 때 3세대 항생제보다 2세대 항생제와 마크로라이드 계열 항생제 병합요법시 사망률이 더 감소했으며 이보다도 플루오로퀴놀론 단독요법이 더욱 사망률 감소에 기여했다고 밝혔다.
2001년 Waterer 등에 의하면 박테리아 혈증을 동반한 심한 폐렴구균성 폐렴의 사망률에 있어서도 베타락탐계열이나 3세대 항생제를 사용한 군에서는 예상보다 높은 사망률을 나타냈으며 반면 퀴놀론 단독 사용 군에서는 예상보다 낮은 사망률을 보였다.
2002년 Finch 등의 발표에 의하면 Moxifloxacin 단독요법이 베타-락탐+마크로라이드의 병합요법보다 임상적 치료, 지속적 박테리아 치료, 해열효과, 사망률 감소 등의 각 방면에서 더욱 우세했다.

또한 2006년 유럽에서 발표된 MOTIV 연구에 의하면, 입원치료 받은 폐렴 환자에서 Moxifloxacin 단독요법으로 치료받은 군이 Levofloxacin과 Ceftriaxon 병합요법으로 치료받은 군보다 임상치료 성적이 나쁘지 않았다.
2003년 미국에서 실행한 연구에서는 지역사회 획득 폐렴 환자는 Levofloxacin 500mg로 치료한 군과 Levofloxacin 750mg으로 치료한 군을 비교했을 때, 3일째 정상체온으로 복귀된 경우가 각각 40%와 50%였으며 Moxifloxacin으로 치료한 경우에서는 환자의 60%가 2일 만에 정상체온으로 회복했음을 발표했다.
따라서 더 강력한 퀴놀론 제제로 치료를 시작해 치료기간을 단축시킬 수 있을 것으로 생각된다.

2007년 미국 흉부 및 감염학회 가이드라인에 의거해 치료한 군에서는 가이드라인을 따르지 않고 치료한 군과 비교할 때 치료실패율이 각각 12.9%와 19.7%로 큰 차이가 있었고, 사망률 역시 각각 5.4%와 8.9%로 유의하게 감소시킬 수 있었다.
듣기로 아시아 지역에서의 폐렴구균 내성이 30~50% 정도로 높다고 하는데, 이것이 치료 실패에 기여한다고 생각할 수 있을까?
특히 마크로라이드 계열 항생제의 과도한 사용으로 인해 마크로라이드계 항생제 내성 폐렴구균이 매우 증가돼있는 상태다.

2006년 Daneman 등은 박테리아혈증으로 입원한 환자들을 대상으로 치료실패원인을 규명하기 위해 혈중 마크로라이드 농도를 측정해 저농도의 마크로라이드 내성은 물론 고농도의 마크로라이드 내성에 의한 치료실패를 보고했다.
2005년 Fuller 등은 발표를 통해 지역사회폐렴의 치료실패의 원인 중 플루오로퀴놀론 내성에 의한 경우 중 대부분이 Levofloxacin과 Ciprofloxacin 내성에 의한 치료실패였다.
동부 캐나다 지역에서 조사한 플루오로퀴놀론 내성 폐렴구균의 내성정도를 보면 전반적으로 마크로라이드 계열보다도 훨씬 적은 내성을 나태내고 있으며 특이하게도 2003년도에는 Levo 내성도가 3%, Gati 내성도가 2%, Moxi 내성도가 1%로 최고점에 도달했고 그 이후에는 다시 내성도가 감소했다.

흥미로운 것은 2003년도까지 Cipro와 Levo 사용이 급증했을 때 내성도가 같이 증가했으며, 2003년 이후 Moxifloxacin 사용이 증가되면서 내성도가 감소한 것이 일치하고 있다.
2006년 Green 등은 1)최근 3개월 이내에 플루오로퀴놀론을 투여 받지 않았던 환자가 폐렴구균에 감염돼 외래로 방문했을 때 약제 내성도는 0%이며, 2) 최근 3개월 이내에 플루오로퀴놀론을 투여받은 환자가 폐렴구균에 감염돼 외래 방문한 경우 약제 내성도는 Levo의 경우 4%이며 Moxi의 경우 2%이다. 3)요양시설이나 최근 병원에 입원한 적이 있던 환자가 3개월 이내 플루오로퀴놀론을 투여 받지 않았던 경우, 약제 내성도는 Levo의 경우 4%, Moxi의 경우 1%에 해당한다. 4)요양시설 거주자나 최근 병원에 입원한 적이 있던 환자가 최근 3개월 이내 플루오로퀴놀론을 투여 받은 경우 약제 내성도는 Levo의 경우 14%, Moxi의 경우 2%가 된다. 따라서 이 경우에 치료제로 Levo를 사용할 수 없지만 Moxi는 사용할 수 있다.

결론적으로 플루오로퀴놀론 내성 폐렴구균의 등장이 외래 폐렴환자 치료실패 요인이 될 수 있으며, 플루오로퀴놀론 치료에 반응하지 않는 환자들은 ①기저질환이 있거나 ②요양시설이나 병원에서 감염된 경우 ③감염되기 3개월 이내에 이미 플루오로퀴놀론 치료를 받은 경우이며, 요양시설이나 병원 내에서 감염된 환자 중 최근 3개월 이내에 플루오로퀴놀론 치료를 받았던 환자에게는 Levo나 Gati를 사용할 수 없을 정도의 높은 약제 내성도를 갖게 되지만 Moxifloxacin은 사용가능하다.

그러면 과연 호흡계 플루오로퀴놀론은 내성을 갖는 폐렴구균 치료에 효과적인가? Fogarty 등에 의하면 Moxifloxacin은 페니실린 내성을 갖는 폐렴구균, 마크로라이드계 내성을 갖는 폐렴구균, 다약제 내성을 갖는 폐렴구균에서 거의 100%에 달하는 임상적 치료효과를 보여줬다고 발표했다.
또 플루오로퀴놀론은 비용대비 효과적인가? 부적절한 약제 선택 시에는 초기치료실패, 입원, 약제부적용발현시 지출되는 비용도 고려돼야한다. 대개의 경우, 치료효과가 좋으면 지출비용이 증가되지만 우리가 원하는 것은 더 좋은 치료효과를 더 저렴한 비용으로 획득하는 것이다.

미국, 독일, 프랑스, 캐나다 모두에서 Moxifloxacin을 초기치료제로 사용한 경우, 타약제를 사용한 것보다 더 저렴한 비용으로 더 탁월한 효과를 나타냈다. 즉 Moxifloxacin은 타약제보다 치료효과가 매우 우수했고 이런 강력한 약제를 1차 선택제로 사용하는 것이 경제적으로 볼 때, 가장 좋다는 결론을 얻었다.
2004년 Polk 등은 Levofloxacin 사용 이전까지는 퀴놀론 내성 Pseudomonas(슈도모나스·균주)는 크게 대두되지 않았으며, 500mg의 저용량 Levofloxacin이 사용되면서 폐렴치료에는 효력이 없고 약제 내성만 유발시켰다고 봤으나 Ciprofloxacin 사용이 퀴놀론 내성 Pseudomonas를 유발한 것으로 보진 않았다.

2006년 Bosso 등은 1999년 Levo가 사용되면서 E.coli와 Pseudomonas의 Ciprofloxacin에 대한 감수성이 급격히 저하됐고, 2001년부터 Levo를 더 이상 사용되지 않았고, 대신 Gati가 사용되면서 두 균주의 Ciprofloxacin에 대한 감수성이 다시 회복됐다고 밝혔다.
또한 MRSA의 검출률도 Levo가 사용되기 시작했던 1999년 후반기부터 증가했다가 Levo를 사용하지 않고 Gati를 투여하기 시작한 2001년 초반부터 다시 저하되기 시작했다.
결론을 말하자면 1. 플루오로퀴놀론 제제는 지역사회 획득성 폐렴 치료에 매우 중요한 약제다. 2. 비용대비 효과적이다. 3. 내성 균주에도 작용한다. 4. 가장 강력한 호흡계 퀴놀론 제제를 사용함으로써 치료실패와 내성출현을 예방할 수 있으므로 이 점이 매우 중요한 점이라 하겠다. 5. 강력한 치료제를 단기간 사용함으로서 이 계열의 항생제를 계속 보존하는 것이 필요하다.

질의응답

Q. 소아환자에서의 퀴놀론 제제 사용에 관해
A. 전반적으로 소아환자에서의 퀴놀론 사용은 안전하지만 소아환자에게 퀴놀론 사용을 필수적으로 권하는 것은 아니다. 이것은 안정성 문제보다는 추후 중이염치료제로 퀴놀론제제 사용이 증가돼 내성이 발현되면 빠르게 이 분야 항생제를 잃을 수 있기 때문이다.

Q. 저혈당과 퀴놀론에 관해
A. Gatifloxacin은 확실히 Hypoglycenia를 유발시킬 수 있다. 그러나 Moxifloxacin이 저혈당을 유발한다는 보고는 없었다. 이것은 유일하게 Gatifloxacin에서만 나타나는 부작용으로 생각된다. Ciprofloxacin, Levofloxacin은 매우 드물게 저혈당이 올 수 있다. 퀴놀론의 다른 부작용으로는 두통, 어지럼증, 설사 등이 올 수 있지만 극히 드물며 큰 문제는 없다.

Q. 만성폐쇄성 폐질환이나 알콜중독환자의 지역사회 폐렴 감염 시 G-균주(그람음성균주)감염을 고려할 때도 호흡계 퀴놀론을 선택할 지에 관해
A. Pseudomonas(슈도모나스·균주)를 제외한 대장균(E.coli), 클렙시엘라 등 다른 그람음성균주에 대해서는 매우 효과적인 약제다. 따라서 그람음성/슈도모나스 균 감염의 위험을 고려해야하는 4가지 위험인자가 있다. ①심한 기저폐질환을 갖는 경우(예를 들면 남성설 위화증, 기관지확장증, 만성폐쇄성 폐질환) ②장기간 경구 스테로이드 제제를 복용한 경우 ③최근 3개월 이내에 입원 치료한 경우 ④최근 다양한 항생제를 사용한 경우. 이들 4가지 중 3가지가 존재하면 슈도모나스 감염이 있을 확률이 50%가 된다. 따라서 이들 위험 인자가 없는 경우에는 슈도모나스 감염을 고려하지 않아도 좋으며 Moxifloxacin으로 충분하다. 단 예외적인 경우로 폐혈증 쇼크나 인공호흡기 사용중인 ICU 입원환자의 경우(중증 환자) 2가지 약제가 필요하다. Moxi를 사용하고 있다면 베타-락탐제를 추가할 것으로 생각된다.

Q. Levo 사용시 약제 내성도가 증가되고 Moxi 사용시 내성도가 감소되는 것에 관해
A. 가설로서, Moxi는 더 강력한 박테리아 제균 효과가 있으므로 치료기간이 짧고 약제 내성이 유발되기 어렵다는 것이다. 항생제를 남용해 약제 내성이 유발되면 그 계열을 항생제를 보존시킬 수 없으므로 적절한 퀴놀론을 선택해, 적정용량으로 적정기간을 사용하면 그 계열의 항생제를 보존시킬 수 있다.

Q. 체외실험에서 Gemi가 Moxi보다 더 강력한데 왜 Moxifloxacin이 선택적으로 사용되는지에 대해
A. 체외약물활성도는 Gemifloxacin의 독성 때문에 용량을 충분히 사용할 수 없으며 또한 흡수에 문제가 있어 혈중 농도가 충분히 높지 않게 되어 실질적으로 사용이 어렵다. 개인적으로 Gemi는 개발되지 않을 것으로 알고 있다.

Q. 호흡계 퀴놀론의 적정한 치료기간에 관해
A. 개인적으로 7일정도 사용하는데, 폐렴의 경우 평균 4~5일 사용한다.

퀴놀론 항균제 ‘아벨록스’

임상·처방서 우수성 인정 받아

▲ 아벨로스 주 아벨로스 주

▲ 아벨로스정 아베로스정

무엇보다 아벨록스는 제네릭 항생제와 비교해 국가별로 최저 10%에서 최고 70%까지의 비용절감 효과를 갖는 강점을 지니고 있다.
여기에 단가가 비싸다는 지적에 대해 처방이 단축되고, 하루 한번만 쓰면 되기 때문에 전체 처방비를 보면 30~50% 가량 저렴하다는 점이 알려지면서 심평원측에서도 당분간은 삭감 예정이 없을 것으로 나타나 앞으로 처방이 점차 편해질 것으로 기대된다.
한편 아벨록스는 만성기관지염의 급성악화, 지역사회획득성폐렴, 급성세균성 부비동염, 복잡성 피부 및 피부조직 감염, 합병성 복강 내 감염 등에 대한 약리작용을 입증했으며 부작용이 적고 치료가 빠르고 효과적인 최신 항생제로 평가 받고 있다.

캡션==아벨록스 주 400mg
아벨록스 정 400mg

인터뷰 | 이병헌 종근당 ‘아벨록스’ PM

아벨록스, 적응증 지속 확대 기대

▲ 이병호 이병호

특히 아벨록스가 그동안 △빠른 병원균 박멸과 증상 경감 △감소된 치료실패와 재발 △1일 1정 투여 △장단기를 모두 포함한 우수한 임상적 회복률 등 우수한 효능을 보이고 있으나 단가가 높아 사용에 제한이 있었던 부분도 해소되고 있다고 강조했다.
이병헌 PM은 “일단 개당 단가는 비싼 것이 사실이지만 아벨록스를 사용할 경우 처방이 단축되고 하루 한번만 쓰면 되기 때문에 전체 처방비를 보면 30~50% 가량 저렴하다”며 “심평원측에서도 이러한 사실을 인정해 당분간은 삭감 예정이 없어 처방을 하기에 점점 편해질 것”이라고 말했다.

한편 그는 로날드 그로스만 교수는 다양한 연구를 통해 호흡기 감염분야에 대한 방대한 자료를 보유하고 있으며, 이번 심포지엄에서는 아벨록스(Avelox) 등의 임상 데이터 등 2007년 이후 축적한 방대한 자료를 발표할 것이라고 기대했다.
무엇보다 이번 연자인 그로스만 교수에 대해 “그는 CAP 관리의 미국과 캐나다 가이드라인, 만성폐쇄성폐질환의 급성 악화에 대한 국제 가이드라인 제정에 참여한 바 있다”며 “또 세계 의학 저널에 70여 편 이상 게재한 호흡기 감염분야의 세계적 권위자”라고 설명했다.
이병헌 PM은 이어 “이번 강연에 참석한 많은 참석자들이 그로스만 교수를 대부분 알고 있다”며 “그로스만 교수의 이번 발표로 새로운 정보나 최신 지견을 공유할 수 있는 기회가 됐을 것”이라고 말했다.
/ 박진형 기자 jhpark@bosa.co.kr