IMT연구 비교를 통해 본 ENHANCE연구 의의<上>
최근 제57회 ACC(American College of Cardiology) 연례 학술대회를 통해 발표된 ENHANCE 연구결과에 대한 논란은 진료 일선에서의 치료제 결정 기준은 물론, 실제로 LDL-C 저하를 통한 심혈관계 질병에 대한 예방이라는 기존의 고지혈증 치료접근 자체에 대한 논란으로까지 확대되고 있다. 이에 본지는 지난 4월 16일 밀레니엄 힐튼호텔 타이판룸에서 ACC에 참석한 국내 전문의를 비롯해 고지혈증 등 심혈관 질환에 대한 전문적 식견을 가진 전문가들을 한 자리에 초청 IMT(Intima-media Thickness)의 변화를 endpoint로 하는 여러 연구를 함께 비교하고, IMT의 Cardiovascular event의 surrogate marker로서의 의미를 살펴보는 자리를 마련했다. 김효수 교수(서울대병원)가 좌장을 맡아 진행된 이번 ENHANCE 연구결과를 통해 얻을 수 있는 임상적 의의를 논의하고, 임상의로서 IMT 연구결과를 어떻게 해석하고 환자들의 치료에 적용해야 하는지에 대한 의견을 교환했다. 본지는 이날 발표 및 토론된 내용을 요약, 2회에 걸쳐 소개한다. [편집자 주]
◆연자 및 패널
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| ▲ 김효수 교수 김효수 교수 |
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| ▲ 한기훈 교수 한기훈 교수 |
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| ▲ 허승호 교수 허승호 교수 |
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| ▲ 김상현 교수 김상현 교수 |
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| ▲ 김동운 교수 김동운 교수 |
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| ▲ 배장호 교수 배장호 교수 |
▲ 백상홍 교수
백상홍 교수
◆김효수 교수(서울대병원·좌장)= 올 봄 미국심장학회(ACC) 연례 학술대회에서 ENHANCE 연구결과가 발표되었는데, 심바스타틴-에제티미브 복합제가 경동맥의 내중막 두께(IMT)를 퇴축시키지 못하는 것으로 보도되었다. 이 발표에 대해 과연 심바스타틴-에제티미브 복합제가 임상적으로 의미가 없는 것인지, 아니면 연구의 한계 때문인지에 대한 정밀한 논의가 필요하다고 생각된다. 학계로서는 이 연구결과를 액면 그대로 받아들이기보다는 제대로 된 분석을 통해 의미를 분명히 밝히는 것이 책무라고 생각되어, 이번 라운드테이블을 구상하게 되었다. 그 동안 순환기연구 분야에서 경동맥 내/중막 두께의 변화를 측정한 비슷한 연구가 다수 있다. 특히 본 연구와 비슷한 디자인으로서, 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자를 대상으로 경동맥 내/중막 두께의 퇴축을 분석한 3가지 연구(RADIANCE, ASAP, ENHANCE)를 상호 비교함으로써 ENHANCE 연구결과를 올바르게 해석할 수 있다고 생각되어 3가지 연구의 상호 비교를 준비하였다.
토세트라피브+아토바스타틴 병용 투여 군이
아토바스타틴 비해 최대 cIMT 감소 차이 없어
RADIANCE | 한기훈 교수(서울아산병원)
HDL-C 수치가 80을 넘지 않으면 적금을 들지 말라는 말이 있을 정도로 HDL-C의 역할은 중요하게 생각되고 있으며, 특히 이런 혈중 지표를 개선하기 위해 CETP(cholesteryl ester transfer protein)를 낮추면 좋을 것이라는 기대가 있었다. 하지만 CETP 억제 기전을 통해 생성되는 HDL-C가 과연 건강한 것이냐에 대한 논란 또한 여전히 있다. RADIANCE 연구는 CETP 억제제인 토세트라피브와 아토바스타틴의 병용투여가 아토바스타틴 단독투여시와 비교할 때, HeFH 환자의 IMT에 대해 어떤 benefit을 제공할 수 있을지 규명하기 위한 연구였다. IMT 측정은 6개월마다 한번씩 24개월간 진행되었으며, 여러 segment를 통해 충분한 측정과 분석이 이루어졌다. 연구의 primary endpoint는 연간 최대 cIMT 수치의 변화였다. 연구 결과 HDL-C의 경우는 토세트라피브-아토바스타틴 투여군이 아토바스타틴 투여군보다 우수한 결과(81.5mg/dL vs. 52mg/dL)를 보였으나 primary endpoint인 최대 cIMT 값의 변화에 있어서는 차이가 없었다. 특히 네 군데의 공통적인 경동맥 사이트에서의 최대 cIMT 값 변화에서 토세트라피브-아토바스타틴 군은 cIMT 값의 증가(0.0040mm/year)를, 아토바스타틴 단독 투여군은 최대 cIMT 값의 감소(-0.0042mm/year)를 나타냈다. 중대한 이상반응과 CV 이상반응의 경우도 각각 토세트라피브-아토바스타틴 투여군이 높게 나타났다 (12.4% vs. 8.6%, 5.3% vs. 2.4%). CETP 억제제인 토세트라피브와 아토바스타틴의 병용투여군은 2년간의 실험을 통해 아토바스타틴에 비해 disease progression의 감소에 영향을 주지 못하는 것으로 나타나 실망스런 결과를 낳았으며, HDL-C 증가와 LDL-C 감소효과를 입증했음에도 동맥경화의 감소 효과는 없는 것으로 나왔다.
아토바스타틴 80mg군 초기 2년 cIMT 퇴축
추가 2년 연구에서는 추가적인 감소 없어
ASAP & Extension | 허승호 교수(계명대 동산병원)
2002년 발표된 연구로, 당시의 conventional therapy로서의 심바스타틴 40mg과 aggressive therapy로서의 아토바스타틴 80mg 간의 HeFH 환자의 IMT 변화를 비교한 연구이다. 총 325명의 환자를 대상으로 2년간 follow-up 했으며, baseline LDL-C는 212mg/dL 이상, 트리글리세라이드는 400mg/dL 이하였다. 두 군간 연령, BMI, 흡연율 등 characteristic과 TG, HDL-C, LDL-C 등 프로파일은 큰 차이가 없었다. 두 군간의 IMT를 비교하면 Baseline IMT(0.93mm)에서 아토바스타틴 80mg 군은 2년 후 0.03mm가 감소하였으나, 심바스타틴 40mg 군은 Baseline IMT(0.92mm)에서 0.036mm 각각 증가하여 아토바스타틴 80mg이 유의하게 심바스타틴 40mg에 비해 IMT 감소시켰다. 또한 아토바스타틴 80mg 군에서 LDL 및 TG가 51%, 29% 감소되어 심바스타틴 40mg 에서의 각각 41%, 18%의 감소보다 유의한 차이를 보였다. 이 환자들을 대상으로 ASAP extension 연구를 통해 2년간 더 진행되었다(2005년 발표). ASAP 연구에서의 아토바스타틴과 심바스타틴 두 군에서 같은 용량의 아토바스타틴 80mg를 2년간 더 투여했으며, 연구종료 시점(ASAP 개시 후 4년, extension 개시 후 2년)에서 경동맥 IMT를 측정하였다. 그 결과 ASAP 연구에서의 아토바스타틴 군은 경동맥 IMT가 0.90mm 으로 extension 개시 시점 0.89mm 보다 0.01mm 증가하는 듯이 보인 반면, ASAP 연구에서의 심바스타틴 군에서는 아토바스타틴 80mg을 2년간 투여한 경우 extension 개시 시점에서의 0.95mm보다 0.03mm 감소하여 0.92mm 소견을 보였다.
IMT 측정기술, 연구에 참여한 환자
population 등에서 제한점 거론돼
ENHANCE | 김상현 교수(서울대보라매병원)
ENHANCE 연구는 심바스타틴 80mg 단일치료와 심바스타틴-에제티미브 80-10mg 복합치료의 효과를 비교한 연구로서, HeFH(heterozygote of familial hypercholesterolemia) 환자들의 carotid IMT 변화를 비교한 것으로 LDL-C 210mg 이상의 환자들을 대상으로 2년 동안 치료하면서 follow-up했다. 양 군 각각 363명과 357명의 환자들을 대상으로 했으며 이중 80% 이상이 과거 스타틴을 사용한 경험이 있었고, 50%는 이번 연구시작 전에 고용량 스타틴 제제를 사용하고 있었다. 연구결과 심바스타틴-에제티미브 복합치료가 심바스타틴 단일치료에 비해서 LDL-C 수치를 유의하게 더 감소시켰으며(-55.6% vs -39.1%), TG, CRP(-23.5% vs -49.2%)도 유의하게 더 감소시켜 여러 marker에서 심바스타틴 단일치료군보다 유의하게 좋은 결과를 보였다. Primary endpoint라 할 수 있는 IMT의 경우에는 baseline인 0.7mm에서 24개월 경과 후 심바스타틴-에제티미브 80-10mg 복합치료와 심바스타틴 80mg 단일치료에서 유의한 차이를 보이지 않았다(0.0111mm vs 0.0058mm, p=0.29). 환자 그룹별로 보았을 때 나이가 많을 경우 IMT 증가속도가 더 빠른 것으로 나타났다. 이번 연구 전에 스타틴을 과거에 사용한 환자와 사용하지 않은 환자로 나누어 분석해보면, 고용량 스타틴을 복용했던 환자들의 경동맥 IMT 증가치가 더 높았고, 스타틴을 복용한 적이 없는 환자들에서는 치료효과가 더 좋게 나타나서 심바스타틴-에제티미브 투여군에서는 0.0061mm 감소, 심바스타틴 투여군은 0.0033mm 증가하였다. 이러한 연구결과가 나온 데 대해 세 가지 의문점을 제시할 수 있는데, 경동맥 IMT 측정기술이 적절하지 않았거나, 에제티미브 성분 자체의 문제이거나, 연구에 참여한 환자 population상의 문제를 의심해 볼 수 있다. 연구분석센터의 경동맥 IMT 측정기술의 정확성은 이미 검증된 사실이며. cIMT측정의 특성상 평균치에 비해 표준편차는 다소 크게 나타나는 경향이었다. 에제티미브가 스타틴에 비해 내피세포 기능향상 효과가 없다는 연구도 있었으나, 반면에 RA환자를 대상으로 연구한 결과 스타틴과 동일한 정도로 내피세포 기능을 향상시켰다는 보고도 있었다. 대상환자들의 많은 수가 연구 시작 전에 스타틴을 복용하였던 경험이 있었고, baseline cIMT가 정상에 가까운 환자들이었다는 점도 거론되었다.
용어 설명
▲IMT(Intima-media thickness: 내막-중막 두께)= 일반적으로 동맥은 내막(Intima, 가장 안쪽에 있는 층, 혈류와 접촉), 중막(media, 중간 층), 외막(Adventitia, 외부 층)이라는 3개 층을 갖고 있다. 내막-중막 두께(Intima-media thickness: IMT)는 동맥의 2개 층인 내막과 중막의 두께를 측정한 것이다. 경동맥의 내막-중막 두께를 경동맥 IMT라고도 부른다.
▲ENHANCE trial= Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression(ENHANCE) trial
▲ASAP= Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia : a prospective, randomised, double-blind trial
▲RADIANCE= Effect of Torcetrapib on Carotid Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia : Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging with a New CETP Inhibitor trial