■ 주최: 일간보사 · 의학신문
■ 참석자 ▶오병희 교수(좌장•서울의대)
▶김철호 교수(서울의대 분당서울대병원)
▶백상홍 교수(가톨릭의대 강남성모병원)
▶박창규 교수(고려의대 구로병원)
▶토머스 웅거 교수(독일 쉐리테대학 심혈관연구센터)
▶양준호 서기관(보건복지부 보험약제팀)
▶류항묵 심사위원(국민건강보험심사평가원)
▶김종만 심사위원(국민건강보험심사평가원)
▶오상권 심사위원(국민건강보험심사평가원)
▶이 웅 사장(일간보사•의학신문사)
● 일시 : 2007년 11월 15일 오후 6시 30분
● 장소 : 그랜드 인터콘티넨탈호텔 포티시아룸일시
‘알리스키렌’ 미국·유럽서 약효 입증돼
투약 중단 후에도 강압효과 지속 유지
150mg이나 300mg 모두 내약성 우수
국제적 처방지침 병용치료 적극 권장
DRI제제 등장 혈압 장기적 치료 가능
혈압 조절 넘어 장기보호 효과도 기대
◇ 오병희 교수(서울의대·좌장): 시간이 많이 지나서 먼저 토머스 웅거 교수로부터 초청강연을 듣고 다시 좀 더 의견을 나누도록 하겠습니다. ‘Change the landscape of BP management’ 즉, ‘고혈압 관리에 지평을 바꾼다’는 제목으로 발표하시겠습니다.
◇ 토머스 웅거 교수(독일 쉐리테대학): 이제 여러분은 오늘의 주제에 대해 많은 것을 들었을 것입니다. 저의 강연은 국제적인 면에서 유럽과 미국의 가이드라인과 고혈압 치료의 발전에 대해 말씀드리고자 합니다. WHO 자료를 보면 전세계적으로 사망을 유발하는 요인 중에서 심혈관 질환이 감염 및 기생충 질환(18%)보다 많은 30%를 차지해 첫째 원인으로 조사됐습니다.
나중에 다시 설명 드리겠습니다만, 고혈압 자체가 단지 단독으로 나타나는 경우보다는 기타 고위험증과 같은 콜레스테롤, 비만, 당뇨와 함께 동반돼서 나타나는 경우가 많습니다. 그리고 고혈압 및 다른 건강 위험요소의 영향에 대한 세계 사망률 자료에서도 콜레스테롤, BMI 등 여러 가지 건강 위험요소 보다도 고혈압이 가장 중요한 위험요소로 지적되고 있습니다.
유럽과 미국의 ESH-ESC와 JNC7 두 가이드라인에서 유사점과 차이점을 볼 수 있는데요, 먼저 유럽 가이드라인은 최적(Optimal) 혈압이 수축기 120mmHg/확장기 80mmHg 미만, 정상(Normal)이 120~129/80~84mmHg, 하이-노말(High-Normal)이 130~139/85~89mmHg로 돼있습니다.
그 다음으로 고혈압은 3단계로 나뉘어 경미한 1급이 140~159/90~99mmHg, 2급 중등도는 160~179/100~109 mmHg, 3급 중증은 180/110 mmHg 이상이 되겠습니다. 마지막에는 단독 수축기 고혈압으로 수축기 140mmHg 이상/확장기 90mmHg 미만으로 돼있습니다. 다음으로 미국 가이드라인을 보면 유럽보다는 간단한 시스템이 되겠는데, 노말은 유럽의 옵티말 즉, 120/80mmHg 미만에 해당되고요. 하나 흥미로운 것이 전-고혈압 이 120~139/80~89 mmHg로 추가됐다는 것입니다. 그리고 1단계가 140~159/ 90~99mmHg, 2단계는 160/100mmHg 이상으로 나누고 있는데요, 유럽처럼 3급은 별도로 없습니다.
유럽의 치료현황을 보면 치료를 받고 있지만 BP 목표에 도달하지 못하는 환자의 비율을 볼 필요가 있는데요, 여기서 저희가 생각하는 목표란 140/90mmHg가 되겠구요. 유럽에서 최고로 높은 도달률을 보이는 나라가 영국으로 40%를 기록하고 있습니다. 나머지 스웨덴, 독일, 스페인, 이탈리아 같은 경우에는 20% 내외 정도로 나타나고 있죠. 그래서 결과적으로 약 70%의 환자는 혈압목표에 도달하지 못하고 있는 현황입니다.
다음으로 독일의 데이터가 되겠습니다. 저희 같은 경우에는 연간 뇌졸중 환자가 약 20만명이 넘게 발생하고 있는데요, 그 중에서 40% 이상은 그 원인이 140mmHg를 초과하는 수축기 고혈압 때문인 것으로 알려져 있습니다. 이 같은 뇌졸중 환자를 관리하고 치료하는 데만 국가적인 차원에서 60억 유로 정도의 예산을 매년 소요하고 있습니다.
그래서 이들 환자의 절반만이라도 치료를 통해 효과적으로 혈압 관리를 할 수만 있다면 보건예산적인 측면에서 상당히 좋은 절감효과가 있을 것으로 생각이 됩니다. 또한 연간 치명적인 뇌졸중은 9만건이나 발생하고 있는데, 고혈압 환자의 20% 이상에서 뇌졸중이 직접적인 사망원인으로 나타나고 있습니다.
전체 항고혈압제 가운데서 하나만으로는 충분하지 않다는 말씀이 앞서 있었던 것 같은데, 병용치료를 했을 경우 나타나는 몇 가지 장점을 볼 수 있습니다. 가장 중요한 것은 무엇보다도 항고혈압 효과가 높아진다는 것이 되겠습니다.
두 번째가 특정한 이상반응을 약화시킬 수 있는 가능성이 있다는 것이 되겠습니다. 세 번째로는 자유 복합치료에 비해 한 알로 복합된 약을 복용함으로서 복약 순응도가 향상되고, 네 번째로 가격적 효율이 있겠습니다. 따로 구매하는 것보다 하나를 구매하는 것이 저렴하기 때문이고요. 다섯 번째 중요한 것은 치료 가이드라인에 상당히 권장되고 있는 방법이 바로 병용 치료이기 때문입니다.
라미프릴(Ramipril)과 펠로디핀(Felodipine)의 병용치료의 경우 각각 대표적인 ACEI와 CCB가 되겠는데요. 비교적 저용량인 2.5mg을 4주간 단독으로 복용했을 때는 양측에서 수축기 혈압이 8mmHg, 확장기가 4mmHg 정도 강하되는데 비해, 병용했을 때는 수축기와 확장기 혈압이 각각 16mmHg, 9mmHg 정도 떨어져 추가적인 BP 강하 효과가 있다는 것을 증명하고 있습니다.
병용치료에 대한 유럽의 ESH-ESC 가이드라인을 보면 다음과 같이 정의하고 있습니다. 먼저, 목표 BP에 도달하기 위해서는 대부분의 환자에게 하나 이상의 제제 처방이 필요하다는 것이고요. 두 번째로 단독치료 또는 복합치료로 처음부터 시작하되 저용량에서부터 시작하고 필요시엔 용량을 늘리거나 복합되는 제제의 수를 늘릴 수 있습니다.
세 번째 같은 경우엔 처음부터 BP가 2~3급이라든지 전체적인 심혈관 위험이 높거나 매우 높은 환자는 첫 번째 단계부터 저용량으로 복합치료를 시작한다는 것입니다. 마지막으로 이렇게 고정용량을 복합하게 되면 처방도 간단해질 뿐만 아니라, 환자들의 복약 순응도가 좋아진다는 것입니다.
각각의 BP 자체가 독립적인 위험요인이라기보다는 여러 가지 위험요인과 같이 복합작용을 합니다. 환자 자체는 노말에서 3급까지 나눈다고 유럽 가이드라인을 보여드렸는데, 비록 환자의 혈압이 노말이나 하이-노말 상태라고 하더라도 위험요인이 많을수록 고위험에 노출돼 있고, 이러한 환자에게는 별도의 치료가 필요하다는 메시지가 되겠습니다.
특히, 심혈관 혹은 신장질환이 있는 경우엔 노말의 경우라도 위험이 매우 높기 때문에 이들에 대한 별도의 처방이 필요하다는 것입니다. 그래서 치료대상이 되고 있는 2~3급 환자에 있어서도 단순히 BP를 강하할 뿐만 아니라, 추가적 위험요인까지 줄이는 것을 치료의 목표로 해야 한다는 것입니다.
다음으로 미국의 가이드라인을 보면, 첫 번째는 유럽과 정확히 일치합니다. 대부분의 환자가 혈압목표에 도달하기 위해서는 두개 이상의 항고혈압제에 대한 처방이 필요하다는 것입니다. 두 번째로 목표보다 혈압이 수축기 20mmHg, 확장기 10mmHg 이상 높은 환자 같은 경우에는 처음부터 두 가지를 섞어서 하는 병용처방으로 시작하는 것을 고려해 볼만하다고 합니다.
다음은 ESH-ESC에 나타난 고혈압 치료의 알고리즘이 되겠는데 자세한 내용은 참조로 살펴보시고, BP 상승이 나타나고 심혈관 위험이 높거나 매우 높은 경우엔 BP 목표를 더욱 낮춰야 합니다. 그러니까 기타 당뇨 등의 위험요소가 함께 있기 때문에 이에 대한 조절이 필요한 환자의 경우에는 더욱 낮춰진 BP를 목표로 병용치료를 저용량부터 시작하게 되고, 그래도 BP 목표를 달성하지 못하면 이전 복합제를 더 늘려 투여하거나 또는 세 번째 약을 추가한다고 나오고 있습니다. 그래도 안 되면 2~3개의 약 복합을 늘려서 처방하게 됩니다.
영국과 아일랜드의 NICE와 BHS 고혈압관리 가이드라인을 보면 여기서는 환자의 나이를 기준으로 55세 미만과 55세 이상 또는 흑인으로 나누고 있습니다. 첫 치료로 55세 미만은 ACEI 또는 ARB가 가능하고요, 55세 이상이나 흑인 환자의 경우 CCB나 티아지드류(thiazide) 이뇨제로 첫 치료를 시작하고 있습니다. 이같이 베타차단제가 더 이상 첫 치료에 사용되고 있지 않고 있다고 하겠습니다. 또 단계가 더욱 진행이 되면서 병용으로 나아가고 있는데요. 2단계에서는 ACEI·ARB에 CCB나 티아지드류 이뇨제를 병용합니다. 3단계에서는 ACEI나 ARB에 CCB와 이뇨제를 병용하고, 4단계에서는 그 이상의 이뇨제, 알파차단제, 베타차단제 등을 추가하고 전문의의 권고를 구하도록 돼 있습니다.
유럽 ESH-ESC에서 복합할 때는 무엇과 무엇이 좋겠다고 권장하는 내용에서 실질적으로 많이 사용되는 복합으로 이뇨제와 ARB·CCB·ACEI 또는 ARB-CCB, CCB-베타차단제, CCB-ACEI가 되겠습니다. 그리고 유럽에서 고정용량으로 시장에 나온 것이 많은데요, 대부분이 이뇨제를 ARB·CCB·ACE와 복합한 것이 되겠는데 CCB와 복합한 경우는 아직 하나의 약제를 제외하고는 시장에 나오지 않고 있습니다.
복합했을 때에 CCB와 ARB가 어떻게 작용할 수 있는가를 보면 CCB가 나트륨뇨의 배설을 항진시키고 동맥 혈관을 이완시키는 반면, ARB는 나트름뇨 배설항진 기능에다가 동맥뿐만 아니라 정맥혈관까지 이완시키며, RAS(레닌안지오텐신 시스템)와 SNS(교감신경계)를 보면 CCB는 이들을 상승시키고 ARB는 반대로 작용해 서로 보완적으로 작용합니다.
CCB를 고용량으로 처방했을 때는 발목 쪽에 부종이 나타날 수 있습니다. 동맥고혈압은 혈관이 협착돼 혈액순환에 저항이 높으며, 여기에 CCB를 투여하면 동맥혈관은 확장되지만 정맥쪽에는 이완이 잘 일어나지 않고, BP 감소로 RAS 및 안지오텐신2 수치가 증가하므로 이런 부작용이 흔히 나타나는 것입니다.
그러나 여기에 RAS 저해제를 병용할 경우에는 RAS 저해제의 차단효과가 안지오텐신2의 효과를 억제해 추가적으로 BP를 감소시킬 뿐만 아니라, RAS 저해제의 추가적인 정맥확장 효과로 부종이 상당히 줄어듭니다. 올해 발표된 연구자료에 의하면, 암로디핀 10mg을 단독처방을 했을 경우엔 수액정체가 발생해 환자의 발목 및 발의 체적이 23% 불어났는데요. 여기에 발살탄 160mg을 병용했을 경우 체적 증가가 6.8%에 그쳐 70%나 줄어든 것으로 나타나고 있습니다.
성분명 알리스키렌(aliskiren, 상품명 라실레즈) 그룹은 최초의 경구 직접 레닌 억제제로 분자량 609.8에 체액 및 수액에 용해성이 우수하고, 무엇보다도 비팹티드성이기 때문에 환자들에게 경구효과가 큰 약제입니다. 알리스키렌이 레닌 분자의 활성화 지점 자체에 붙어서 안지오텐시노젠이 안지오텐신1로 변화되는 것을 차단해 불활성화 시킵니다.
직접적인 레닌 억제제(DRI)이기 때문에 레닌의 활성화 시점 초기부터 차단을 시작한다고 말씀드렸습니다. 그래서 안지오텐신1 자체가 생성되지 않고 안지오텐신1과 안지오텐신2의 활성화로 인해 신장, 심장, 혈관, 뇌 등에 나타나는 부작용들이 없습니다. 또한 PRA(혈청레닌활성도)가 저하되기 때문에 피드백 루프 자체를 축소시키고 활성도를 떨어뜨립니다.
이제 알리스키렌이 용량의존적으로 어떻게 BP에 효과가 나타나는지 볼 수 있는데요, 본 임상의 경우엔 3500명 이상의 환자를 대상으로 알리스키렌의 처방용량을 바꿔가며 나타나는 반응을 살핀 결과로 알리스키렌은 150mg에서 수축기혈압을 12.5mmHg, 확장기혈압을 10.1mmHg 떨어뜨렸으며 300mg 용량에서 수축기를 15.2mmHg, 확장기를 11.8mmHg 감소시켰습니다.
알리스키렌 기반 치료와 라미프릴(Ramipril) 기반 치료를 비교해 26주째 BP강하 효과를 보면 알리스키렌 치료군에서 수축기혈압이 17.9mmHg, 확장기혈압이 13.2mmHg 떨어져 라미프릴 치료군의 수축기 15.2mmHg, 확장기 12mmHg 감소보다 더 큰 효과를 보였습니다.
이상 임상 데이터를 요약하면 첫 번째 알리스키렌 300mg 단독요법이 라미프릴 10mg 또는 히드로클로로티아지드(HCTZ) 20mg보다 혈압강하 효과가 뛰어났습니다. 즉, 알리스키렌 치료군에서 혈압목표를 도달한 환자의 비율이 HCTZ 단독치료군이나 라미프릴 기반 치료군에 비해 더욱 높았던 것입니다.
두 번째 포인트는 제가 보여드리지 않았습니다만, 또 다른 임상 데이터 자료가 되겠는데 알리스키렌 300mg을 라미프릴 10mg과 복합했을 때 BP 강하효과가 라미프릴 단독요법보다도 추가적으로 더 크게 나타났다는 것입니다. 세 번째는 알리스키렌 75~300mg을 HCTZ 6.25~25 mg 처방과 복합했을 때도 추가적인 BP 강하효과가 나타났다는 것입니다.
계속해서, 알리스키렌 300mg과 발살탄 320mg을 복합했을 때는 단독요법에 비해 굉장히 큰 BP 강하효과가 나타났다는 것입니다. 아울러 기존 이뇨제 단독요법에 실패한 고혈압 및 비만 환자에게 알리스키렌을 추가했을 때도 BP 감소폭 및 조절률이 개선됐다는 것입니다. 또 암로디핀 5mg에 적절히 반응하지 않았던 환자에게 알리스키렌 150mg을 암로디핀 5mg에 더하여 투여했을 때도 추가적인 BP 강하효과와 함께 반응 및 조절률이 개선됐습니다.
무엇보다도 저에게 가장 중요한 의미가 있다고 생각되는 데이터는 대부분 혈압강하제의 경우에는 치료를 중지하면 즉시 확장기 혈압이 4mmHg 이상 다시 올라가는 것을 볼 수 있습니다. 그러나 알리스키렌의 경우에는 150mg이나 300 mg 모두 11개월 단독치료 후 투약을 중지하고 나서 4주가 지나도 혈압 증가폭이 1mmHg 정도로 계속 혈압이 낮은 상태로 유지된다는 것, 즉 지속성이 상당히 우수한 약제라는 점에서 가장 큰 의미가 있습니다.
임상적인 알리스키렌의 고혈압 효과에 대한 요약을 보면 150mg 및 300mg 모두 DBP와 SBP에 있어 단독요법으로 용량의존적인 효과가 나타나고 있다는 것입니다. 그리고 기타의 항고혈압제와 병용됐을 때 추가적인 강하효과가 있다는 것이고, 강하효과 자체가 24시간 이상 지속되며 투약중단 이후까지 낮아진 혈압이 유지된다는 것입니다.
또, 시간 상 보여드리지 못했지만 내약성에 있어서도 위약과 비슷한 수준으로 나타났고, 단독이나 복합으로 혈장레닌활성도 측면에서 활성도 자체를 떨어뜨리므로 혈압강하 효과를 넘어 장기적으로도 장기보호에 대한 가능성까지 기대할 수 있다는 것입니다.
결론적으로 말씀드리면 첫 번째는 전세계적으로 가장 사망률이 높은 원인이 고혈압이라는 것이며, 두 번째는 혈압 자체를 강하하는 것이 CV로 인한 이환 및 사망률을 낮추는 데 큰 잠재성이 있다는 것입니다. 또 아직 모든 국가에서 환자들의 혈압조절 필요가 충분히 충족되지 못하고 있다는 점입니다.
또한 미국이나 유럽 등의 국제적인 처방 가이드라인에 따르면 목표 BP에 도달하기 위해서는 병용치료가 필요하다고 권장하고 있고요. 마지막으로 DRI와 같은 새로운 제제가 치료선택으로 등장하면서 고혈압에 대한 치료가 장기적으로 이뤄질 수 있고, 혈압조절을 뛰어넘어 장기보호 효과까지 추가적으로 이룰 수 있다는 것입니다. 감사합니다.
/ 정리 = 정우용·김자연 기자