특강 연자: 로버트 기쉬(Robert G. Gish, M.D) 교수(미국 캘리포니아대학 퍼시픽 메디칼센터)
[학술심포지엄] 강력한 항바이러스 시대 B형 간염 치료
HBV의 DNA 양을 억제하는 것이
만성 B형 간염 치료•예방 핵심사항
내성 발현 적고 항바이러스 효과 우수한
‘Entecavir’‘Tenofovir’ 1차 선택약
만성 B형 간염 치료의 최신 동향과 최적의 항바이러스치료 방안을 모색하기 위한 심포지엄이 8월 29일 쉐라톤워커힐호텔에서 한국BMS제약 후원으로 열렸다. 이번 심포지엄에는 미국 캘리포니아대학 퍼시픽 메디칼센터 로버트 기쉬(Robert G. Gish, M.D) 교수가 특강 연자로 참석, 만성 B형 간염 치료와 여러 항바이러스제에 대한 임상데이터를 소개하고, 국내 간 학자들과 의견을 교환했다. 특히 기쉬 교수는 특강에서 최근의 만성 B형 간염 치료 트렌드는 ‘내성을 고려한 약물의 선택’이라고 강조하고, 초기부터 내성 발현율이 낮은 약제를 선택하는 것이 바람직하다고 강조했다. 이와관련 기쉬 교수는 여러 항바이러스 약물 중 ‘Entecavir’가 내성 발현율이 낮아 선택의 장점이 가장 높은 치료제라고 소개했으며, 현재 개발 중인 ‘Tenofovir’도 내성 발현율이 낮고 항바이러스 효과가 높은 약물로 주목을 받고 있다고 밝혔다. 이날 심포지엄은 한광협 교수(연세의대 내과)가 좌장을 맡았으며. 특강 후 국내 간학자들과 만성B형 간염 치료에 대한 토론이 이어졌다. <편집자 주>
 |
| ▲ 전경사진 설명=한국BMS제약 후원으로 열린 ‘만성 B형 간염 치료’ 심포지엄 장면. |
 |
| ▲ 한광협 교수/좌장 세브란스병원 소화기내과 |
 |
| ▲ 로버트 기쉬 교수 美 캘리포니아 태평양 메디컬센터 |
현재 의학계는 B형 간염 환자들을 어떻게 치료할 것인가에 대한 고민과 더불어 이에 대한 로드맵 구성이 진행되고 있다. 특히 간염의 치료에 있어서 Lamivudine 적용 실패나 Lamivudine 내성 등의 문제로 인해 치료가 어려워지는 경우 American Association for The Study of Liver Diseases(AASLD) 등의 여러 다른 치료 지침서들을 환자들의 치료에 활용할 수 있다.
세계적으로 만성 B형 간염은 340만~400만 명이 앓고 있으며, 아시아 태평양 지역의 경우에만 300만 명의 환자가 존재한다.
간염 바이러스에는 HBeAg 양성인 야생형 B형 간염 바이러스, 미국 환자들의 44%를 차지하는 basal core promoter 변이종,
27%를 차지하고 HBeAg이 발생하지 않는 precore 변이종 및 약제로 인해 일어나는 변이종 등이 존재한다.
만성 B형 간염의 진행에 있어 위험지표 중 혈청 내 HBV의 DNA 수치와 더불어 중요한 항목 중의 하나인 ALT 수치의 상승은 환자의 간 염증이나 섬유증 또는 간경변이 존재함을 알려준다. 이러한 기준으로서 ALT 수치는 ‘정상 수치의 ALT’의 개념으로부터 ‘건강한 상태의 ALT 수준’으로 바뀔 필요가 있다. Neural Network 모델링을 통한 성별과 체질량 지수(BMI)에 따른 ALT 수치를 조사한 결과 여성과 남성은 각각 정상치의 상위 한계에 대해 17~19%와 25%의 차이가 나타난 것으로 보고되었다. 따라서 이런 성별과 체질량 지수를 고려해서 ‘건강한 ALT 수치’을 이용해야만 간염 연구에 있어 인위적인 오류를 줄일 수 있으며, 이를 통해 간염 치료가 이루어져야 한다. 후향적 코호트 연구를 통해 6000여명의 혈액 공여자를 대상으로 4년간 조사한 결과 ALT 수치는 체질량 지수와 비정상적인 지방/탄수화물 대사에 독립적으로 연관이 있는 것으로 나타났으며 이를 통해 남녀의 ‘건강한 ALT 수치’는 각각 30IU/L, 19IU/L로 그 상위 한계가 재조정되었다.
또한 전향적 코호트 연구를 통해 9000여명의 남성과 4만7000여명의 여성을 대상으로 정상 ALT(40IU/L 이하)인 사람들의 간질환으로 인한 사망률을 조사한 결과 AST 수치가 20IU/L이하의 경우에 비해 20이상인 경우 상대 위험도가 남녀 각각 2.5배와 3.3배로 증가한 것으로 나타났다. 그리고 Grade2나 그 이상인 경우의 HBeAg 양성일 때와 음성일 때 각각 정상 ALT수치를 나타내는 환자는 40%와 42%인 반면에 상승된 ALT를 가지고 있는 환자들은 HBeAg 양성, 음성 각각 75%와 80%를 나타내었다. 마찬가지로 Stage2나 그 이상인 경우에서 HBeAg 양성일 때와 음성일 때 34%와 46%의 환자가 정상 ALT 수치를 보인 반면, 상승된 ALT 수치를 보인 환자들은 HBeAg 양성일 때와 음성인 경우 각각 52%와 73%를 나타내었다.
또한 간생검법으로 조사한 결과 ALT 수치가 정상인 경우에도 간질환이 악화될 수 있는 것으로 보고되었다. 만성C형간염 바이러스(HCV) 양성인 78명의 환자들을 대상으로 10년 후에 생검법으로 조사한 결과 50 이하의 정상 ALT 수치를 보임에도 불구하고 면역이 억제되어 있는 상태에서 간섬유증이나 간경변이 발생할 수 있는 위험도가 매우 높게 나타났다. 그리고 HCV DNA의 양을 억제하는 것이 간염 치료 및 예방의 핵심 사항이라는 점이 강조되고 있다.
혈액 중 바이러스의 양과 간질환의 진행과의 연관관계에 대해 많은 연구는 관찰을 통한 연구법과 중재적인 방법을 통한 연구방법이 주류를 이루고 있다. 대표적인 관찰을 통한 연구로 대만에서 이루어진 R.E.V.E.A.L 연구 결과에 따르면 ALT 수치와 독립적으로 혈액 중 바이러스의 양이 많이 존재할수록 간암이 발생할 가능성이 증가하고, 이는 간경변의 발생과도 연관성이 매우 높은 것으로 나타났다.
Haimen City 코호트 연구 결과 역시 혈중 HBV의 DNA 양의 증가는 간암으로 인한 사망률의 증가와 연관이 높음을 보여주며, 이를 질병의 진행을 진단할 수 있는 효과적인 방법으로 활용할 수 있다. 그러나 HBV가 50년에서 80년 정도의 오랜 기간 동안 진행될 수 있다는 점을 고려한다면 이들과 같은 10여 년의 연구로는 정확한 판단을 내리기에는 부족하기 때문에 간암과 간경변에 대해서는 20년 정도의 장기간 연구를 통해서 이들 관계를 관찰적인 방법으로 조사할 필요가 있다.
종합하면 여러 대규모의 전향적 코호트/후향적 연구를 통해서 만성 B형 간염에서의 좋지 않은 예후와 혈중 바이러스 양과의 연관성을 찾을 수 있었으며, HBV DNA는 간암과 간경변에 있어 독립적인 위험 요소로 초기에 HBV DNA의 양을 감소시킬 수 있다면 간질환의 위험성을 낮출 수 있다는 것을 확인하였다. 또한 항바이러스 치료를 통해 질병의 진행을 늦출 수 있으나 내성이 발생하면 그 효과는 상실된다는 점을 바탕으로 높은 수준의 혈중 바이러스 양을 보이는 환자의 치료에 있어서 초기에 효과적으로 바이러스의 증식을 낮추고 약물 치료에 의한 내성을 피하는 것이 좋은 예후를 나타낼 것이라는 결론을 얻을 수 있다.
지난 5년 간의 임상 연구 과정 중에 약물 치료에 실패한 사람들을 대상으로 항바이러스 내성을 알아보기 위해 ‘INNOLiPA’라는 방법을 이용하여 특정 바이러스 DNA에 점변이가 일어났는지 여부를 확인하였다. 이를 통해 HBV의 genotyping을 알아낼 수 있으며 basal core promoter 변이종과 precore 변이종을 판별해 낼 수 있었다. 또한 ‘Quest’라는 방법을 통해 염기 서열 판독기를 통해 이미 알고 있는 basal core promoter 변이종과 precore 변이종의 점변이를 근거로 환자의 HBV DNA 서열을 판독하고 이를 통해 내성 여부를 확인할 수 있다. Quest는 매우 경제적이며, 효과적이지만 60%의 바이러스가 변이를 나타내야 확인 할 수 있는 단점이 있는 반면, INNOLiPA는 5%의 변이가 있어도 확인할 수 있어 이들의 상호 보완을 통한 분석이 필요하다.
이 같은 말기 만성 B형 간염을 치료하기 위한 약제들로는 2005년 전에 승인된 Lamivudine, Adefovir, 인터페론-α가 있으며 Entecavir, PEG-IFNα-(2a), Telbivudine, Clevudine은 그 후에 승인된 약제들이다. 그리고 PEG-IFNα-(2a)는 유전형 A형과 유전형 B형 그리고 높은 ALT 수치를 나타내는 환자를 대상으로 처방되며 Pradefovir는 현재 샌디에고의 바이오 회사에서 개발 중인 제품이다. Tenofovir 역시 개발 중인 약제로 HBV에 대해 활성이 있으며 HIV에 대해 승인된 제품이다. 지침서에는 이러한 여러 약제들을 이용하여 치료를 결정함에 있어서 효능과 내성의 가능성, 안전성과 투약 방법 그리고 가격을 고려하여 그 장점과 단점을 고려할 것을 권장하고 있다.
2006년도에 Lau는 혈청전환 반응을 나타낸 시기에 따라 인터페론 치료 종료 후 1년 째의 HBV DNA의 수치를 조사하였는데 초기 혈청전환의 경우 HBV DNA 수치가 10만 이상인 경우가 21%였으나 늦은 혈청전환의 경우 29%, 혈청전환을 하지 않은 경우에는 96%까지 크게 증가하였다. 이는 인터페론이 혈청전환의 시기에 따라 그 효능이 달라지므로 이를 고려하여 처방해야 함을 의미한다. 또한 nucleoside-naive 환자에 대해 1년간 인터페론 및 다른 항바이러스 약제들을 처방한 결과 비교에 있어서 HBeAg 양성인 경우 감지 불가능한 경우가 20~70%, HBeAg 음성의 경우에는 50~90%에 이르렀으며, 대부분의 약제가 인터페론에 비해 우수한 결과를 보였고, 그 중에서 Entecavir가 특히 탁월한 효과를 보였다.
특히 Entecavir와 Adefovir에 대해 12주와 24주에 걸쳐 PCR을 이용하여 HBV DNA의 감소량을 조사한 결과 Entecavir를 처방한 환자의 75%, Adefovir를 처방한 환자의 32%에서 HBV DNA의 양이 104c/mL이하로 감소하였으며 감지 불가능 농도 부분에서는 Entecavir 처방군이 12주째에 12%, 24째에 45%의 환자들이 이에 속했으나 이에 반해, Adefovir 처방군은 12주째에 9%, 24주째에는 오직 3%의 환자들이 이에 속하였다.
HBeAg 혈청 전환에 있어서 nucleoside-naive한 HBeAg 양성 환자들에게 2년 동안 Entecavir와 Adefovir, Telbivudine, Lamivu dine을 각각 처방한 그룹과 인터페론을 1년 동안 처방한 그룹을 비교한 결과, 1년간의 인터페론 처방 후의 혈청 전환은 다른 항바이러스 약제의 2년 처방과 유사한 수치를 보였는데 이는 혈청전환이 HBV DNA의 억제와는 직접적으로 영향이 없기 때문인 것으로 보인다.
Lamivudine 내성에 있어서 Adefovir 단일 처방 또는 Adefovir와 Lamivudine의 복합 처방시 3년 간의 바이러스 재발 및 Adefovir의 내성 가능성에 대한 연구 결과 Adefovir와 Lamivudine의 복합처방(6%) 시, Adefovir 단일처방(30%)에 비해 바이러스 재발률이 매우 낮았으며 Adefovir의 내성 역시 복합 처방시에는 나타나지 않았으나 단일 처방시에는 16%의 내성 발생 가능성을 나타내었다. 그리고 Nucleoside-naive HBeAg 양성인 환자에 대해 Entecavir는 Lami vudine에 비하여 2년이라는 장기간 동안 더 탁월한 바이러스 억제 효과를 나타내었으며, 또한 Entecavir 처방군의 80%에서 3년간의 치료 후에 감지 불가능 농도의 혈액 내 바이러스 농도를 나타내었다. 그리고 2년 안에 바이러스 억제 효과를 나타낸 환자들의 경우에도 그 이후 바이러스 증식 억제와 ALT 수치의 정상화 및 지속적인 혈청전환이 이루어졌다. 그리고 HBeAg 음성인 환자에 대해서는 1년간의 Entecavir의 처방을 통해 감지 불가능 농도의 혈중 바이러스 농도와 ALT 수치의 정상화가 이루어졌으며 이는 임상적으로 2년간 지속되어 그 우수성을 입증하였다.
한편 48주, 2년, 3년, 4년의 기간 동안 Entecavir의 내성 발생에 대한 연구가 이루어졌는데 시간이 지날수록 혈중 바이러스 농도가 기준치 이하로 감소하는 환자는 증가하고 반응을 하지 않은 환자는 감소하는 결과를 통해서 Entecavir의 적은 내성 발생률을 확인할 수 있었다. 그리고 또 다른 연구에 따르면 150주 동안 97%의 HBeAg 음성 환자는 바이러스 DNA 농도가 감지 불가능으로 나타났고, HBeAg 양성인 경우에는 91%의 환자가 이에 해당했으며, Lamivudine 내성 환자에 대해서도 40%의 효과를 나타내었다.
한편 Telbivudine은 2년간의 효능 연구에 있어서 혈중 바이러스 농도가 감지 불가능 농도로 감소하는 비율이 HBeAg 양성인 경우는 56%, HBeAg 음성인 경우는 80% 로서 entecavir와는 상이한 것을 볼 수 있는데 점변이가 하나만 일어나도 Telbivudine의 내성이 일어나는 특성에 기인한다. 현재는 Entecavir를 사용하여 90%의 환자를 치료하고 있으며, Tenofovir의 사용에 대한 연구가 진행이 되면 Lamivudine과 Adefovir가 첫 번째 치료제로 사용되지 않고 2008년이나 2009년쯤에는 Adefovir는 두 번째 치료제로 바뀌고 Entecavir와 Tenofovir를 첫 번째 치료제로 사용하게 될 것이다.
HBV를 치료함에 있어 Lamivudine 내성이 발생된 경우에 Adefovir로 전환하는 것은 문제를 야기할 수 있는데 이 경우 35~50% 정도의 실패 가능성을 가지고 있다. 반대로 Adefovir 내성일 때 Lamivudine으로 전환 치료하는 것 역시 50% 정도의 재발률을 가지고 있다. 따라서 장기적인 치료 관점에서 볼 때 Lamivudine 내성일 경우 Entecavir와 Adefovir의 복합처방이 효과적이며 실제 임상 결과 Lamivudine 내성 환자 17명에게 Entecavir와 Tenofovir를 복합 처방한 결과 3명을 제외한 나머지 환자들은 효과를 나타내었다.
비용면에 있어서 인터페론과 Lamivudine, Adefovir의 각기 단일처방 또는 복합 처방시 비용절감 효과는 장기 이식 등에 비해 40~5만달러 정도로 추산되며, Entecavir나 다른 약제의 경우에 대해서는 1만달러가 더 저렴할 것으로 추산하고 있다.
2001년 유럽연합(EU)의 자료에 따르면 병의 증세가 좋지 않을수록 만성 간염의 치료 비용은 증가하는데 간염보다는 간경변이, 그리고 간경변보다는 간암에 있어서 2000유로에서 8000유로로 증가하는 것으로 나타났다. 내성과 복용의 문제에 있어서 Entecavir 내성은 4년까지 1% 미만인 반면, Lamivudine은 70%, Adefovir는 HBeAg 음성에서는 5년째에 29%, 양성에는 42%의 내성 발생률을 보였다.
HBeAg 음성인 환자들을 대상으로 무작위이면서 이중 맹검법으로 48주 동안 Adefovir와 Tenofovir의 효과를 알아본 연구 결과 Adefovir는 48.8%, Tenofovir는 70.8%가 효과를 나타내었으며 HBeAg 양성인 경우에는 Adefovir는 12.2%, Tenofovir는 66.5%로 이보다 더 큰 차이를 보였다.
결과적으로 Entecavir와 Tenofovir가 내성 발생률이 적고 바이러스 DNA의 복제 억제율 이 가장 우수하기 때문에 미래에는 이 두 약제에 대한 수요가 늘어 날 것으로 전망된다. 완벽한 치료를 위해서는 일정한 기준이 필요한데 모든 간염 환자들은 HBsAg 음성이 될 때까지 치료를 해야 한다.
Entecavir의 경우에는 120주 동안에 5% 정도가 HBsAg 음성이 되었으며, 이런 효과는 유전형 C, D보다는 유전형 A, B에서 더 효과적으로 나타났다. 치료 기준으로 HBV DNA의 수준이 높지 않고 ALT 활성이 정상 범위(17~25U/L) 이상인 환자는 생검법으로 검사를 진행해야 하며 HBV DNA의 수준이 높은 상태에서 ALT 활성이 낮다면 활동성 HBV 감염인 경우에만 생검법 검사를 실시한다. 그리고 ALT 활성이 높은 환자들은 HBeAg 양성인 경우에 혈청 전환 후에 약물치료를 진행하며 HBeAg 음성인 경우에는 nucleic acid testing 후에 24개월 이상의 치료를 진행해야 한다.
향후 HBV의 치료에 있어서 HBsAg과 HBeAg의 정량을 통한 치료 효과 예측은 PEG-IFNα-(2a)에 대한 반응을 예측할 수 있다는 점에서 효과적이다. 또한 INNOLiPA 방법을 이용한 Ultradeep pyrosequencing을 통해 점변이를 확인하여 내성 여부를 미리 확인할 수 있다. 최근 기술 개발 응용을 통해 transfection 효율이 3%대를 나타내는 Plasmid DNA HBV-eiRNA와 Cholesteryl Spermine 등을 이용한 HBV eiRNA Drug가 현재 제약회사들에 의해 개발되고 있는 상태이다.
[도표 1] Entecavir의 우수한 바이러스 억제 효과
[도표 2] Entecavir의 3년간 임상연구 결과
[도표 3] Entecavir의 낮은 내성률
■ Panel Discussion
▶권소영 건국의대 교수
▶김도영 연세의대 교수
▶김병호 경희의대 교수
▶김창욱 가톨릭의대 교수
▶박상훈 한림의대 교수
▶손주현 한양의대 교수
▶안상훈 연세의대 교수
▶엄순호 고려의대 교수
▶오수혁 오수혁내과의원장
▶이준성 인제의대 교수
▶임형준 고려의대 교수
▶최두혁 최두혁내과의원장
▶황성규 포천중문의대 교수
‘Entecavir’ 임상서 안전한 약물 입증
비용절감에서도 타 약물보다 경제적
◇패널 : 당신의 만성 B형 간염 치료 가이드라인에 의하면 정상 ALT 환자에게 간생검법이 추천되고 있습니다만, 지난 2월에 발표된 미국간학회(AASLD) 가이드라인에 의하면 정상 ALT 환자에게 3~6개월 정도 ALT와 e 항원 DNA를 관찰할 것을 추천하고 있습니다. 이를 어떻게 생각하십니까?
◇기쉬 교수 : AASLD 가이드라인은 맞지 않다고 생각합니다. 너무 보수적인 경향이 있으며, 다른 좋은 많은 발표들을 고려하지 않는 것 같습니다. ALT 25~40 환자들이라고 할지라도 심각한 간경변 및 암 등의 결과를 도출할 수 있다고 합니다.
◇패널 : 비대상선 간경변 환자에 Entecavir 치료에 대한 의견 또는 경험을 알고 싶습니다.
◇기쉬 교수 : 다른 약물 치료를 하지 않은 환자에게 Entecavir 단독 치료를 하였을 때, 다른 어떠한 약물 치료도 필요하지 않았으며, 매우 편하게 비대상선 간경변 환자를 치료할 수 있었습니다. 반면에 Lamivudine 또는 Adefovir 단독 치료를 하였을 때에는 높은 내성을 보이거나 또는 치료를 실패하였습니다.
◇패널 : Lamivudine 내성은 한국에서 매우 큰 문제입니다. 그러나 AASLD 가이드라인에서는 이러한 내성을 해결하기 위한 여러 방법을 추천하고 있습니다. 첫 번째는 계속적인 Lamivudine의 사용입니다. 두 번째 추천방법은 Entecavir로의 switch입니다. 그러나 당신의 강연에서는 Lamivudine 내성 환자에서는 Entecavir를 사용하지 말라고 하고 있습니다.
◇기쉬 교수 : 제 설명은 lamividine 내성 환자에게 Entecavir를 단독으로 사용하지는 말고 Tenofovir 혹은 Adefovir 와 병용하여 투여하라는 것입니다.
◇패널 : 인터페론를 사용할 때 genotyping을 추천하십니까?
◇기쉬 교수 : 예. 코카시안의 genotype A와 아시안의 genotype B는 약물 반응이 보다 좋아 DNA 7-10 이하, ALT 90 이상으로 제공합니다. 이는 10~15%의 환자들에서 인터페론은 환자들을 관리하는데 좋은 수단이 됩니다.
◇패널 : 몇몇 논문에서는 genotype C 환자들도 인터페론 치료에 효과가 있는 것으로 나타나 있습니다.
◇기쉬 교수 : 아마도 그건 높은 ALT와 낮은 DNA를 가진 일부 집단에 국한된 것일 겁니다. 제 생각에 인터페론은 장기적으로 DNA 음성반응의 일부 집단에만 효과가 있는 단점을 가지고 있습니다. 치료 결정을 내릴 때는 genotype, ALT, 바이러스 용량 등 세가지를 고려해야 합니다.
◇패널 : 만성 hepatitis B 환자 인터페론 치료법에 대한 추천할 만한 방법이 있습니까?
◇기쉬 교수 : 간경변이 아닌 환자, 내려가는 순서 genotype A, B, C, D는 반대적으로 genotype이 나쁠수록 ALT를 높이며 DNA를 낮춥니다. 이에 판단을 내릴 때 위의 4가지를 고려해야 합니다.
◇패널 : AASLD 가이드라인에 의하면 Entecavir 내성 환자의 경우에 Adefovir 또는 Tenofovir로 바꾸던지 추가하는 것을 권고하고 있습니다. 제가 이해할 수 없는 것이 이미 변이가 일어난 후에 어떻게 Adefovir의 단독 치료로 바꿀 수가 있는지 입니다. 제 생각에는 Adefovir 또는 Tenofovir를 추가하든지 Adefovir와 Lamivudine의 병용 투여와 같은 방법을 사용해야 한다고 생각합니다.
◇기쉬 교수 : AASLD 가이드라인의 문제점은 그들은 매우 보수적이며 매우 대규모의 3상 임상시험을 자료로 요구한다는 것입니다. 제 생각에는 Lamivudine 내성 환자는 복합치료를 해야 합니다.
◇패널 : 치료 처음부터 Entecavir의 병용투여를 할 필요는 없습니까?
◇기쉬 교수 : Entecavir와 Teno fovir의 자료를 보면 이 두 약제는 매우 효과적이고 내성이 약하므로 두 약제를 병용 투여할 필요가 없다고 생각합니다.
◇패널 : 실제로 대학병원에서 얼마나 인터페론을 사용하며 치료결과가 어떠한지를 알고 싶습니다.
◇패널 : Lamividine 치료 효과가 없었던 젊은 남녀에게 인터페론을 처방하여 매우 좋은 결과를 얻었습니다. 두 남녀에서 혈청전환 및 DNA 음성반응이 나타났으며 재발이 현재까지 없었습니다.
◇패널 : 제 생각으로는 젊은 환자들이 경구 항체 약제를 복용하면 언제 복용을 멈추어야 할지 모르게 됩니다. 물론 1~2년 만에 복용을 마치는 환자도 있으나 상당수는 5년 이상을 복용하게 됩니다. 젊은 환자에서 인터페론 치료를 1년 가량 하여 성공여부를 확인해 보는 것도 필요할 것으로 생각됩니다.
◇패널 : 왜 BMS가 엔터카비어의 매우 높을 용량을 tumorigenicity 시험에 사용하였습니까?
◇기쉬 교수 : FDA가 요구했기 때문입니다. 독성학과 관련된 많은 토론에서 Entecavir가 매우 안전한 약물임이 입증되었습니다. 그러나 FDA에서는 어떠한 위험도 용납하지 않기 때문에 독성학 문제를 많이 따집니다. Entecavir의 동물시험에서는 주어진 용량은 하루에 27mg씩 70년을 복용한 용량이었습니다.
◇패널 : 몇몇의 연구에서 치료전에 Lamivudine 내성에 대해 언급하고 있습니다. 그렇다면 치료전의 자연적인 Entecavir 내성은 존재하지 않습니까?
◇기쉬 교수 : 지난 보스톤에서 열렸던 AASLD에서 나왔던 논문에 의하면 적은 환자에서 3-4 위치 변이를 발견하였고 치료되지 않는 B형 간염환자를 발견하였습니다.
◇패널 : 한국에서는 경제적인 이유로 Lamivudine을 먼저 사용하고 이후에 Adefovir을 사용하는 것이 기본적인 치료입니다. 그래서 한국에는 Lamivudine과 Adefovir 내성 환자가 많습니다. 이들 환자에게 Entecavir의 영향에 대해 알고 싶습니다.
◇기쉬 교수 : 제 생각에는 Adefovir에 내성이 있는 환자에게 Entecavir가 매우 잘 반응할 것 같습니다. 181, 236 둘 다에서 Entecavir가 효과적으로 잘 작용하며 EC 50, IC 50을 바꾸지 않을 것입니다. 문제는 이들 환자들이 180, 204를 지니고 있다는 것이다. 만약 경제적인 문제가 없다면 장기간의 치료로 Adefovir와 Entecavir를 사용합니다. Entecavir는 Lamivudine내성 환자에게 매우 효과가 좋습니다. 4년간의 연구에 의하면 Entecavir 단독투여 환자는 Lamivudine 내성 환자의 40%가 DNA 음성이 되었습니다. 이는 Lamivudine 내성 환자에게 기존의 어떠한 약제보다 효과가 좋은 것입니다.
◇패널 : 당신은 Adefovir와 Entecavir의 병용투여가 상승효과 또는 추가효과가 있다고 생각하십니까?
◇기쉬 교수 : 상승효과 또는 추가효과로 말할 수는 없습니다. 단지 두 약제가 다른 집단에 상호보완적으로 효과가 있습니다. Adefovir는 계속적으로 Lamivudine 내성 환자에게 효과적으로 억제를 시키며 Entecavir는 Adefovir 내성 환자에게 효과적입니다.
◇ 좌장 : 계속적으로 추천되는 것은 초기에 내성이 적게 생길 수 있는 약으로 사용하는 것이 오히려 경제적일 수 있다는 것입니다.
/정리=김연환 기자