적정시간과 용량전달-농도유지가 관건
액제 제조시 배합금기-안정성 확보 중요
환자 친화형 '색조-코팅기술-향' 등 고려사항
■ 제제화의 원리
어떤 경로로 투여하든지 활성성분을 함유하는 제형의 제제화는 적절한 시간에 적절한 양의 약물을 전달하고, 적절한 체내 농도를 유지하는데 중요하다.
약물은 물리, 화학적 성질과 제제화 특성(formulation characteristic)에 있어 저마다 다르고, 다양한 목적으로 사용되므로 많은 종류의 제제가 사용된다.
높은 균일성(uniformity)과 의약품의 치료적 가치는 우선 신중한 설계와 제형의 제제화에 의해 달성되며, 그 다음에는 물리적 특성의 조절과 모든 성분의 순도(purity)에 의해 결정된다. 올바른 제조공정과 조성(composition), 안정성(stability), 유용성(utility)에 영향을 미치는 많은 인자의 적절한 고려 또한 의약품 제조에 있어 결정적인 요소이다. 의약품은 활성성분의 정확한 함량과 기준을 만족시켜야 하며, 체내의 다양한 작용부위로 정확한 양의 활성성분이 도달되어 예측할 수 있게 원하는 치료효과를 나타내야 한다.
예외 없이, 적절한 제형을 만들고자 할 때 새로운 약물의 특성에 관해서는 많은 것이 알려져 있지 않으며 특히 미묘한 화학반응에 관해서는 더욱 그러하다. 약물의 특성과 관련된 데이터와 정보를 먼저 얻어야 한다.
그러나, 몇몇 경우에는 새로운 약물 제형의 특성과 변화를 발견하기 전에 상당한 기간의 사용을 거쳐야 한다. 이러한 변화를 발견하기 위해서는 보다 판별력 있는 검사방법이 개발되야 하는 경우가 자주 있다.
여러 제형(특히 정제, 캅셀제, 연고)의 제조에는 예외적인 문제가 발생되지 않는다. 제제화의 어려움은 고형제제를 제조할 때보다 액제를 제조할 때 더 자주 발생되며, 이는 배합금기(incompatability)와 안정성(stability)와 관련이 있다. 희석제, 부형제, 용매나 기타 첨가제와는 달리 새로운 약물의 성질과 사용상 최적의 조건은 종종 잘 알려져 있지 않을 때가 많다.
▶물리적 특성: 새로운 약물의 물리적 특성은 제품의 크기, 제조 시 취급 방법, 포장 및 저장 조건에 영향을 미친다.
① 물리적 형태: 새로운 치료물질의 대부분은 고형으로 존재한다. 이들은 무정형이거나 결정형일 수 있으며, 각 약물의 고형 입자는 경도, 모양, 크기, 밀도가 다르며 활성과 안정성도 다르다.
따라서 물리적 형태는 제제화(formulation)의 난이도에 영향을 미칠 뿐만아니라 안정성과 생물학적 활성에도 영향을 미친다. 이러한 인자는 호르몬과 항생제의 제제화에 있어 특히 중요하다.
② 입자 크기: 상업적으로 이용되는 분말 고체는 일반적으로 산제화(pulverisation)에 의해 얻을 수 있으며, 보다 작은 입자의 덩어리로 구성되어 있다. 분말의 미세도(fineness)와 미세도의 균일성은 분말로부터 제조한 제형의 물리적 질에 상당한 영향을 미친다.
특히 현탁액의 경우, 응집괴는 혼합, 제분에 의해 파괴되며, 각각의 분산된 입자는 자유롭게 이동하여 새로운 응집괴를 형성한다. 이 과정으로 인해 점도의 변화, 과도한 침전, 크리밍 또는 케이킹가 일어나고 주사기에 넣고 분출하려 할 때 흐름이 저하하게 된다. 현탁액의 물리적 상태는 새로운 응집괴의 성질에 의해 크게 좌우된다. 몇몇 경우 입자 크기의 차이가 물리적 활성에 영향을 미치기도 한다.
③ 결정형(crystalline form): 일부 고체는 그 원자나 분자가 3차원적으로 질서있게 정렬되어 격자를 형성하는 결정형으로 존재한다. 원자나 분자가 이러한 방식으로 배열되어 있지 않은 고체는 무정형이라 한다.
또한 결정화가 일어나는 조건에 따라 한가지 화학물질이 하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있다. 유기용매로부터 결정화하여 얻은 결정형은 수용액계에 최적이 아닐 수도 있으며, 고형 제제로서도 적합하지 않을 수도 있다. 수용액 현탁액이 보다 안정한 상태로의 전환되기 위해 입자크기의 증가, 점도의 변화, 과도한 침강 또는 케이킹이 일어날 수 있다. 이러한 변화는 물리적으로 제품을 손상시키는 것이다.
④ 용해도: 새로운 약물제형을 만드는데는 대개 3가지 종류의 용액이 사용된다.
△액체내 고체 용액(solutions of solids in liquids)
△액체내 액체 용액(solutions of solids in liquids)
△액체내 기체 용액(solutions of gases in liquids)
이중, 가장 중요한 것은 액체내 고체 용액이다. 액체내에서 고체의 용해도는 고체와 용매의 전기적 성질에 따라 달라진다.
반대로 하전된 이온(예: Na+, Cl-)으로 구성된 고체는 극성 액체(전기적으로 극성을 띤 분자로 구성되어 있으나 소수만이 분리된 이온으로 존재하는 액체; 예를들어, 물)에 가장 쉽게 녹는다.
⑤ 현대의 제제는 환자가 수용할 수 있어야 한다. 새로운 약물의 제제화에 있어, 정제나 액제, 경질 캅셀의 경우는 색조, 당의정의 경우는 coating기술, 크림이나 로션의 경우는 향이 중요하다.
▶화학적 성질: 화학구조와 생리적 활성간의 관계에 대한 연구는 많은 중요한 치료약물을 합성하는데 공헌하였다. 새로운 약물은 서로 다른 구조를 가지고 있으며, 어떤 약물은 작용이 선택적(selective)이고 특이적(specific)이며 어떤 약물은 광범위한 작용(wider action)을 나타낸다.
어떤 화합물의 경우 구조의 특이성은 매우 중요한 반면, 다른 화합물은 여러가지 작용을 가지고 있으므로 활성을 변화시키지 않고 상당한 변화를 가할 수 있다.
그러나 구조, 작용 기전이 어떠한 가에 관계없이, 새로운 약물을 제제화할 때 구조와 조성이 유지되도록 하여야 한다. 안정성(stability)은 제제화시 뿐만 아니라 그 후 오랜 기간동안에도 유지되어야 한다.
화학구조는 종종 반응성이 높은 화합물이다. 약제학적 제형의 안전성에 관한 문제는 정확한 화학적, 생물학적 분석을 포함하는 정량적인 측면에서 고려되어야 한다.
▶활성 성분에 영향을 미치는 화학적 변화의 종류
① 가수분해: 분자내 화학결합이 물과의 반응에 의해 분해되는 화학반응이다.
② 산화: 제품의 수많은 변화가 산화로 인해 일어날 수 있다(탈색, 효력 상실 등). 산화는 빛에 대한 노출, 온도, 공기나 촉매의 존재 등 여러가지 요인에 의해 일어난다.
몇몇 경우에는 항산화제를 첨가함으로써 산화를 방지할 수 있다.
③ 광분해: 빛과 자외선 조사로 특정 약물 분자의 변화를 일으킬 수 있다. 광화학적 변화에는 산화 뿐만 아니라 free radical이라 불리는 매우 반응성이 높은 분자의 형성 반응이 포함된다(free radical은 chain mechanism에 의해 발생되며 약물의 분해를 촉진한다). 일부 아미노산과 항생제는 자외선에 의해 파괴될 수 있다.
④ 효소에 의한 분해: 효소 반응에 의한 일부 제제의 화학적 분해는 세균 오염의 결과로, 또는 천연으로부터 유래된 약물에 포함된 효소에 의해 일어난다. 보존제, 열처리, 멸균처리로 이러한 원인에 의한 파괴를 막을 수 있다.
■ 장시간 작용 제제
장시간 작용하는 제제의 제제화는 제형 설계에 있어 상당한 진보라 할 수 있다. 장시간 작용하는 제제는 투여 횟수를 줄일 수 있어 편리성을 증대시킨다. 이외에도, 약물을 서서히 꾸준하게 방출함으로써 이점을 제공한다. 간질 환자에서 야간 발작의 조절은 이러한 제제를 이용함으로써 달성할 수 있다. 흡수 속도에 대한 제형의 영향은 많은 장시간 제제의 기본이다.
그러나, 일부 약물은 상당량이 변으로 배설되므로 투여한 모든 약물이 환자에 흡수되지 않는다. 이러한 현상은 표시된 활성성분의 함량보다 적게 함유한 제품에서 더 심각하다.
비록 제형의 설계가 약물의 작용을 연장시키는데 큰 영향을 미치지만 다른 인자도 고려되어야 한다.
△치료학상 활성 성분의 배설을 보다 지연시키기 위해 모화합물의 생물학적 활성은 거의 유지하도록 하면서 화학적으로 변화를 가할 수 있다.
△일부 약물의 경우는 신장 세뇨관으로 분비되는 기전이 유사하여 배설과정에서 서로 경쟁할 수 있는 다른 약물을 병용투여함으로써 혈액내에 오랫동안 남아있게 할 수 있다.
△신체내에서 약물을 불활성화시키는 효소계를 억제하는 물질의 투여를 고려한다.
장시간 작용하는 경구 제제는 일반적으로 3가지 종류로 분류된다.
·서방형 제제(sustained release): 원하는 초기 약물학적 반응을 얻고, 원하는 만큼 연장된 시간동안 같은 정도의 활성을 유지시키기 위해 제제화된 제제.
·장시간 지속형 제제(prolonged action): 약효발현을 위해 초기에 적절한 또는 위험하지 않을 정도의 과량의 약물을 제공하도록 설계된 제제.
·반복작용 제제(repeat action): 통상의 단일 용량을 제공한 후 일정 시간이 지난 후 그 용량을 다시 제공할 수 있게 설계된 약물